CRISPR_démence_traitement_2018

Le système CRISPR (Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats ) a été nommé par la revue Science en 2015 comme étant la « découverte de l’année ». CRISPR est en fait un système que la bactérie Streptococcus pyogenes utilise pour se défendre contre l’invasion des virus et des phages qui lui sont nocifs. La raison pour laquelle ce système est devenue une arme aussi efficace, c’est qu’il est simple, efficace, et applicable à grande échelle pour manipuler le génome de façon contrôlée et précise.

Un rôle clé

Ce système joue un rôle clé dans un système de défense bactérienne et forme la base de cette technologie, qui en résumé, permet de modifier efficacement et spécifiquement les gènes au sein des organismes. En novembre 2017, cette technologie a même été utilisée pour tenter de traiter un homme atteint d’une maladie héréditaire grave.

Maintenant, une équipe de chercheurs de l’Institut Salk a identifié une nouvelle famille d’enzymes CRISPR qui ciblent l’ARN au lieu de l’ADN, et utilise ce système pour traiter le trouble protéique dans les cellules isolées d’une personne souffrant de démence.

«Les messages ARN sont des médiateurs clés de nombreux processus biologiques», a déclaré Patrick Hsu, un chercheur en biologie de Salk qui a dirigé l’étude. « Ils sont la contrepartie dynamique de séquences d’ADN relativement statiques. Dans de nombreuses maladies, ces messages d’ARN sont en disharmonie, de sorte que la possibilité de les cibler directement et de les moduler de manière robuste et spécifique sera un excellent complément à l’édition de l’ADN.  »

Hsu a poursuivi: «Notre objectif était d’explorer la diversité naturelle des systèmes CRISPR tout au long de la vie microbienne pour trouver une enzyme ciblant l’ARN qui serait très robuste et spécifique dans les cellules humaines. »

Hsu a admis que le taux de réussite d’un projet d’une portée aussi large était «généralement très faible» et que quelques exigences supplémentaires rendaient leur effort encore plus complexe. D’une part, ils étaient déterminés à trouver un petit variant de CRISPR qui pourrait transmettre l’ARN à certaines parties du cerveau – une fonction inaccessible aux outils comme Cas9 et l’outil devait être plus flexible et efficace que la technologie de ciblage de l’ARN standard.

La création d’un programme computationnel

Pour trouver l’outil qu’ils recherchaient, Hsu et ses collègues ont d’abord créé un programme computationnel qui a analysé les bases de données d’ADN bactérien, recherchant les modèles d’ADN répétitif qui signalent un système CRISPR et identifie une famille d’enzymes ciblant l’ARN appelée Cas13d. Ils ont ensuite orienté leur recherche dans la famille Cas13d pour la version la plus pertinente pour une utilisation dans des cellules humaines et ont découvert une bactérie intestinale appelée Ruminococcus flavefaciens XPD3002, ou CasRx.

Les chercheurs ont conçu CasRx pour fonctionner dans les cellules humaines et aborder une forme de démence appelée trouble neurodégénérative FTD (FrontoTemporal Dementia). Pour ce faire, ils ont intégré l’outil dans un virus et l’ont « transmis » aux neurones qui ont été cultivés à partir de cellules souches d’un patient FTD. Dans une étude publiée cette semaine dans la revue Cell, CasRx a montré 80 pour cent d’efficacité dans le rééquilibrage des protéines tau, qui sont impliquées dans des variantes de la démence, y compris la maladie d’Alzheimer.

« Cet outil sera très utile pour l’étude de la biologie de l’ARN à court terme et nous l’espérons, pour le traitement des maladies liées à l’ARN dans les années à venir », a déclaré Hsu. « L’édition génique conduit à des changements dans la séquence du génome par des coupures d’ADN et ses effets sont permanents dans une cellule éditée. Le ciblage ARN avec CasRx peut être utilisé pour générer des changements transitoires ou graduels sans induire de dommages à l’ADN. »