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Les patients atteints de diabète comptent généralement sur des injections constantes d’insuline pour contrôler leur maladie. Mais une division du MIT, Sigilon Therapeutics, a développé un dispositif implantable produisant de l’insuline, qui pourrait un jour rendre les injections obsolètes. Sigilon s’est récemment associé au géant pharmaceutique Eli Lilly and Company pour développer des «usines à médicaments vivantes», constituées de cellules synthétiques encapsulées, qui peuvent être implantées en toute sécurité dans l’organisme, et produire de l’insuline pendant des mois, ou même des années. Les cellules peuvent également être conçues pour sécréter d’autres hormones, des protéines et des anticorps.

La technologie de Sigilon – basée sur des recherches effectuées au cours de la dernière décennie au MIT – a conduit à la création d’un dispositif qui entoure les cellules et les protège du système immunitaire du patient. Ceci peut être combiné avec des cellules modifiées qui produisent une cible thérapeutique, telle que l’insuline. ces dispositifs sont de minuscules billes d’hydrogel, d’environ 1 millimètre de diamètre, qui peuvent être implantées dans le patient par des procédures peu invasives.

«Cela nous permet d’avoir des « usines à médicaments vivantes » à l’intérieur de notre corps qui peuvent délivrer des produits thérapeutiques, au bon endroit selon les besoins», explique le cofondateur et coinventeur Daniel G. Anderson, professeur agrégé au département du génie chimique du MIT. « L’espoir est que ce dispositif vivant peut être placé chez un patient, sans avoir besoin d’immunosuppresseurs, et fournir une thérapie à long terme. »

Trouver le bon matériel

Aujourd’hui, la plupart des patients diabétiques se piquent les doigts plusieurs fois par jour pour prélever du sang et tester les taux de sucre. Au besoin, ils s’injecteront de l’insuline. C’est un traitement efficace mais souvent mal dosé, menant à des niveaux de sucre dans le sang incontrôlés. «Même les diabétiques les plus prudents ont de la difficulté à bien utiliser un glucomètre, alors ils trouvent souvent que leur taux de sucre dans le sang est trop élevé ou trop bas», explique M. Anderson.

Un autre traitement prometteur, appelé « thérapie cellulaire », existe depuis des décennies. Dans ce traitement, un patient reçoit des cellules humaines transplantées qui sécrètent une protéine, une hormone ou un autre agent nécessaire pour combattre une maladie, que le corps du patient ne peut pas produire. Les patients atteints de diabète, par exemple, reçoivent des cellules bêta pancréatiques transplantées, provenant de cadavres, qui détectent la glycémie et produisent de l’insuline.

Certains patients utilisant cette approche obtiennent un contrôle à long terme des niveaux de sucre dans le sang, et n’ont plus besoin d’injecter de l’insuline, explique Anderson. Cependant, ces patients doivent prendre des immunosuppresseurs ou leurs systèmes immunitaires rejetteront et tueront les cellules étrangères.

L’encapsulation cellulaire

Au cours des dernières années, les chercheurs se sont concentrés sur l’encapsulation cellulaire, entourant les cellules transplantées dans un mince film de polymère pour limiter la réponse immunitaire tout en nourrissant les cellules. De telles thérapies ont montré un potentiel pour traiter le cancer, l’insuffisance cardiaque, l’hémophilie, le glaucome et la maladie de Parkinson, entre autres maladies et affections. Mais, jusqu’à présent, aucun traitement n’a été mis sur le marché.

Au milieu des années 2000, Julia Greenstein de la Fondation de la recherche sur le diabète juvénile (FRDJ) a communiqué avec l’équipe du MIT pour l’aider à développer de nouvelles approches technologiques en matière d’encapsulation des cellules d’îlots. Cette collaboration a permis à la FRDJ et à la Fondation de bienfaisance Leona M. et Harry B. Helmsley, de recevoir des fonds du MIT et du Children’s Hospital de Boston pour mettre au point une technologie d’encapsulation cellulaire commercialement viable contre le diabète.

Le problème était d’identifier le bon matériel qui protégerait les cellules mais les rendait invisibles pour le système immunitaire. La plupart des matériaux placés dans le corps conduisent à l’accumulation de tissu cicatriciel, un processus appelé «fibrose». Lorsque des dispositifs médicaux sont couverts de tissu cicatriciel, ils sont isolés du corps, ce qui peut bloquer le transfert d’insuline et causer la mort des cellules encapsulées.

Une solution simple mais efficace

La solution a été de modifier chimiquement l’alginate, un polysaccharide qui tapisse les parois cellulaires des algues brunes. Lorsqu’il est combiné avec de l’eau, l’alginate peut également être transformé en un gel qui peut encapsuler en toute sécurité les cellules, sans limiter leurs fonctions. Cependant, les chercheurs devaient s’assurer que le revêtement ne causerait pas de fibrose. Pour ce faire, ils ont attaché différentes molécules à la chaîne polymère de l’alginate, modifiant chimiquement sa structure des centaines de fois jusqu’à ce qu’ils trouvent une version qui ne provoquerait pas de réponse immunitaire.

Le résultat final: « Un hydrogel qui maintient les cellules vivantes et perméables pour que le sucre et les nutriments puissent entrer et l’insuline puisse sortir, mais il bloque les éléments cellulaires du système immunitaire, comme les cellules T, qui peuvent détruire les cellules thérapeutiques, « ,explique Anderson.

Dans trois études, publiées dans Nature Materials en 2015 et dans Nature Medicine et Nature Biotechnology en 2016, les chercheurs ont implanté des cellules encapsulées dans leur hydrogel dans des animaux. Ils ont découvert que les cellules produisaient immédiatement des quantités thérapeutiques d’insuline en réponse à la glycémie et contrôlaient la glycémie au cours d’une étude de six mois. Ils ont également constaté que de petites capsules de l’hydrogel implanté chez les sujets, qui ne contenaient pas de cellules modifiées, empêchaient la fibrose.

« Il y avait eu une collection croissante de travaux scientifiques, adoptantes différentes approches à ce problème », explique Anderson. « Le principal défi était de trouver des matériaux qui ne formaient pas de tissu cicatriciel. »

Juste le commencement

Langer et Anderson ont alors lancé Sigilon pour commercialiser cette technologie, en installant le siège social à Cambridge, au Massachusetts, avec plus de 23 millions de dollars en capital de risque – qui consiste en un investissement servant à financer de jeunes entreprises à fort potentiel de croissance.

PolymerFinalDébut avril, Sigilon s’est associé à Lilly, un des leaders mondiaux en soin du diabète, pour utiliser la technologie d’encapsulation de Sigilon, appelée « Afibromer », pour développer un traitement contre le diabète de type 1. En vertu de l’accord, Sigilon recevra un paiement initial de 63 millions de dollars, un investissement en capital et plus de 400 millions de dollars en paiements d’étape pour les dispositifs « Afibromer » contenant des cellules bêta pancréatiques dérivées de cellules souches lors des essais cliniques.

Mais ce n’est que le début, explique Anderson. « Lilly est un acteur majeur dans le traitement du diabète, et nous allons aller de l’avant pour traiter le diabète », explique-t-il. « Mais nous voyons cela comme une technologie qui peut être utilisée pour de nombreuses applications. »

Sigilon travaille sur diverses autres applications, y compris les thérapies appelées «détecter et répondre», où les cellules détectent les signaux biologiques et répondent avec un dosage précis d’une cible thérapeutique. Les cellules modifiées pourraient, par exemple, sécréter des protéines pour traiter les maladies de surcharge lysosomale, ou les patients manquent d’enzymes pour dégrader les lipides ou les hydrates de carbone et pour traiter l’hémophilie avec une libération d’hormones; ou pour répondre à des médiateurs inflammatoires avec des protéines anti-inflammatoires.

Pour des dispositifs médicaux implantés

À l’avenir, le polymère de Sigilon pourrait également être modifié en tant que revêtement pour des dispositifs médicaux implantés, tels que des stents coronaires ou des pompes à insuline. « Les fils, les shunts et les pompes ont tous des problèmes de formation de tissu cicatriciel », explique Anderson. « Plus nous connectons des choses avec le corps, plus il sera important d’avoir des matériaux qui ne provoquent pas une fibrose. »

source : MIT
crédit image : Sigilon Therapeutics