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Bertrand Routy s’est fait une réputation lamentable auprès des oncologues parisiens en 2015, Routy a dû passer d’un hôpital à l’autre pour recueillir des échantillons de selles provenant de personnes ayant subi des traitements anticancéreux. Les médecins étaient impitoyables. « Ils se sont moqués de moi », explique Routy. « Mon surnom était monsieur Caca. »

Mais cette raillerie s’est rapidement arrêtée après que Routy et ses collègues aient publié des preuves que certaines bactéries intestinales semblaient stimuler une réponse immunitaire chez des gens ayant été traités avec des médicaments contre le cancer. Maintenant, ces médecins sont désireux d’analyser les échantillons fécaux de leurs patients, dans l’espoir de prédire qui est susceptible de répondre aux médicaments anticancéreux. «Ce fut une révélation pour beaucoup de gens qui ne pouvaient pas voir la pertinence clinique des microbes intestinaux», explique Routy, qui travaille maintenant au Centre de santé de l’Université de Montréal au Canada.

Les microbes seraient liés à des dizaines de conditions

Le cancer a été un défricheur tardif dans la révolution du microbiome, qui a pris son essor grâce à la biomédecine. Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont lié la composition des microbes de l’intestin à des dizaines de conditions apparemment sans rapport – allant de la dépression à l’obésité. Le cancer a aussi des liens provocateurs: l’inflammation est un facteur contribuant à certaines tumeurs et quelques types de cancer ont des origines infectieuses. Mais avec la croissance explosive d’une nouvelle classe de médicaments – les immunothérapies contre le cancer – les scientifiques ont examiné de plus près comment le microbiome intestinal pourrait interagir avec les traitements et comment ces interactions pourraient être exploitées.

Après que des résultats préliminaires chez la souris et chez l’homme aient révélé que les bactéries intestinales pouvaient influencer les réponses à de tels médicaments, les scientifiques ont commencé à essayer de déchiffrer les mécanismes impliqués dans cette réponse, et les chercheurs ont lancé une poignée d’essais cliniques, qui permettait de tester si le microbiome intestinal pouvait être manipulé pour améliorer ces résultats.

Certains partisans affirment que les stratégies pour modeler le microbiome pourraient changer la donne, dans le traitement du cancer. «C’est un endroit intelligent», affirme Jennifer Wargo, chirurgienne et scientifique au MD Anderson Cancer Center de Houston, au Texas. Mais d’autres trouvent ces liens un peu étrange.

Des liens intrigants

Bien que l’enthousiasme pour les microbes et l’immunothérapie n’ait émergé qu’au cours des trois dernières années, certains chercheurs explorent depuis longtemps les liens entre les bactéries intestinales et le cancer. Les scientifiques ont d’abord lié la bactérie infectieuse Helicobacter pylori au cancer gastrique dans les années 1990, par exemple. Depuis ce temps, d’autres bactéries ont été associées à l’initiation et à la progression du cancer.

Certains de ces microbes activent des réponses inflammatoires et perturbent les couches de mucus qui protègent le corps des envahisseurs extérieurs, créant ainsi un environnement qui favorise la croissance des tumeurs. Dans d’autres cas, ils favorisent la survie du cancer, en rendant les cellules résistantes aux médicaments anticancéreux.

Mais les bactéries intestinales peuvent aussi aider à combattre les tumeurs. En 2013, un groupe dirigé par Laurence Zitvogel et un autre dirigé par les immunologistes Romina Goldszmid et Giorgio Trinchieri au National Cancer Institute de Bethesda, Maryland, ont démontré que certains traitements contre le cancer reposaient sur le microbiome intestinal, qui activait le système immunitaire.

L’équipe de Zitvogel a découvert que le cyclophosphamide, un médicament chimiothérapeutique, endommage la couche de mucus qui tapisse l’intestin, permettant à certaines bactéries intestinales de pénétrer dans les ganglions lymphatiques et la rate, où elles activent des cellules immunitaires bien spécifiques. Pour les souris élevées sans microbes dans leurs tripes ou recevant des antibiotiques, le médicament a en grande partie perdu ses effets anticancéreux.

Les bactéries influencent-elles des réponses immunitaires ?

Suite à cette observation, Zitvogel a décidé d’explorer si les bactéries dans l’intestin pourraient influencer des réponses immunitaires à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de point de contrôle. Ces médicaments, généralement des anticorps dirigés contre des molécules de surface cellulaire telles que CTLA4 et PD1, déchaînent le système immunitaire d’une personne contre les cellules tumorales et sont utilisés pour traiter plusieurs types de cancer. Mais seulement 20 à 40% des personnes répondent au traitement.

En 2015, Zitvogel et son équipe ont démontré que les souris exemptes de microbes ne répondaient pas à l’un de ces médicaments, et que les souris ayant reçu certaines bactéries – notamment Bacteroides fragilis – réagissaient mieux que les souris sans cette bactérie.

L’idée a commencé à se répandre. Thomas Gajewski, un clinicien du cancer à l’Université de Chicago dans l’Illinois, a rapporté que les microbes Bifidobacterium ont augmenté la réponse à l’immunothérapie contre le cancer chez la souris. Ces bactéries intestinales agissaient en augmentant la capacité de certaines cellules immunitaires à déclencher une réponse contre les tumeurs.

Wargo a vu ces résultats présentés lors d’une réunion en 2014, et à son retour au Texas, a immédiatement commencé à recueillir des échantillons de selles de personnes atteintes d’un cancer de la peau, qui étaient sur le point de subir une immunothérapie dans son établissement. En novembre dernier, Wargo, Gajewski8 et Zitvogel ont tous publié des résultats dans Science, reliant les réponses d’immunothérapie positives chez des personnes à des variétés spécifiques de bactéries intestinales. Les échantillons que Routy avait collectés à Paris ont aidé l’équipe de Zitvogel à démontrer également, que les personnes qui avaient pris des antibiotiques pour des infections non apparentées, avaient tendance à répondre faiblement à l’immunothérapie.

Une application thérapeutique 

Pour solidifier leurs découvertes, les chercheurs ont transféré des bactéries des participants humains dans les intestins de souris ayant des cancers comparables. Les rongeurs qui ont eu des bactéries «bénéfiques» ont développé des tumeurs plus petites que les souris ayant reçu des microbes de personnes n’ayant pas répondu au traitement. «Tout ce travail a été très excitant», déclare Neeraj Surana, microbiologiste à l’hôpital pour enfants de Boston. « Ils ont ouvert la possibilité d’une application thérapeutique claire de la science du microbiome. »

À court terme, il y aura beaucoup plus de collecte d’échantillons et cette fois-ci, il est probable que moins d’oncologues appelleront ceux qui exploreront cette nouvelle approche des messieurs Caca, explique Routy, qui étudie maintenant comment le microbiome intestinal stimule l’immunothérapie avec son propre groupe. Dans la thérapie anticancéreuse, «les microbes intestinaux sont passés d’organismes ignorés à super-populaires», explique-t-il. « Maintenant, ils devront juste être à la hauteur de leur réputation. »

Source : Nature