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Le glioblastome multiforme, un type de tumeur cérébrale, est l’un des cancers les plus difficiles à traiter. Seule une poignée de médicaments est approuvée pour traiter le glioblastome, et l’espérance de vie médiane pour les patients diagnostiqués avec la maladie est inférieure à 15 mois.

Les chercheurs du MIT ont maintenant mis au point une nouvelle nanoparticule de médicament qui pourrait offrir une meilleure façon de traiter le glioblastome. Ces particules, qui portent deux médicaments différents, sont conçues pour pouvoir facilement traverser la barrière hémato-encéphalique et se lier directement aux cellules tumorales. Un médicament endommage l’ADN des cellules tumorales, tandis que l’autre interfère avec les systèmes que les cellules utilisent normalement pour réparer ces dommages. Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont démontré que ces particules pouvaient rétrécir les tumeurs et les empêcher de repousser.

«Ce qui est unique ici, c’est que nous sommes non seulement capables d’utiliser ce mécanisme pour traverser la barrière hémato-encéphalique et cibler les tumeurs de manière très efficace, nous l’utilisons pour délivrer cette combinaison unique de médicaments», explique Paula Hammond, David H. Koch. Professeur en ingénierie, chef du département de génie chimique du MIT, et membre de l’Institut Koch de recherche intégrative sur le cancer du MIT.

Cibler le cerveau

Les nanoparticules utilisées dans cette étude sont basées sur des particules conçues à l’origine par Hammond et ancien étudiant diplômé du MIT Stephen Morton, qui est également un auteur du nouveau document. Ces gouttelettes sphériques, connues sous le nom de liposomes, peuvent transporter un médicament dans leur noyau et l’autre dans leur enveloppe externe. Pour adapter les particules au traitement des tumeurs cérébrales, les chercheurs ont dû trouver un moyen de les faire traverser la barrière hémato-encéphalique, qui sépare le cerveau du sang circulant et empêcher les grosses molécules d’entrer dans le cerveau.

Les chercheurs ont découvert que s’ils enduisaient les liposomes d’une protéine appelée transferrine, les particules pourraient traverser la barrière hémato-encéphalique sans trop de difficulté. De plus, la transferrine se lie facilement aux protéines présentes à la surface des cellules tumorales, ce qui permet aux particules de s’accumuler directement au site de la tumeur sans toucher les cellules cérébrales saines.

Cette approche ciblée permet l’administration de doses importantes de chimiothérapies qui peuvent avoir des effets secondaires indésirables si elles sont injectées dans tout le corps. Le témozolomide, qui est habituellement le premier médicament chimiothérapeutique administré aux patients atteints de glioblastome, peut causer des ecchymoses, des nausées et de la faiblesse, entre autres effets secondaires.

S’appuyant sur des travaux antérieurs de Floyd et Yaffe sur la réponse des tumeurs aux dommages causés par l’ADN, les chercheurs ont emballé le témozolomide dans le noyau interne des liposomes et, dans la couche externe, ont intégré un médicament expérimental appelé inhibiteur de la bromodomaine. On pense que les inhibiteurs de la bromodomaine interfèrent avec la capacité des cellules à réparer les dommages à l’ADN. En combinant ces deux médicaments, les chercheurs ont créé un double perforateur qui perturbe d’abord les mécanismes de réparation de l’ADN des cellules tumorales, puis lance une attaque sur l’ADN des cellules alors que leurs défenses sont en panne.

Les chercheurs ont testé les nanoparticules chez les souris avec des tumeurs de glioblastome et ont montré qu’après que les nanoparticules atteignent le site de la tumeur, la couche externe des particules se dégrade, libérant l’inhibiteur de bromodomaine JQ-1. Environ 24 heures plus tard, le témozolomide est libéré du noyau de la particule.

Les expériences des chercheurs ont révélé que les nanoparticules enrobées de transferrine étaient beaucoup plus efficaces pour rétrécir les tumeurs que les nanoparticules non enrobées ou le témozolomide et le JQ-1 injectés dans la circulation sanguine par leurs propres moyens. Les souris traitées avec les nanoparticules revêtues de transferrine ont survécu deux fois plus longtemps que les souris ayant reçu d’autres traitements.

« C’est un autre exemple où la combinaison de l’administration de nanoparticules avec des médicaments impliquant la réponse aux dommages de l’ADN peut être utilisée avec succès pour traiter le cancer », explique Michael Yaffe, professeur de sciences David H. Koch et membre de l’Institut Koch. aussi un auteur de l’article.

De nouvelles thérapies

Dans leurs études sur la souris, les chercheurs ont découvert que ces animaux traités avec les nanoparticules ciblées subissaient beaucoup moins de dommages aux cellules sanguines et aux autres tissus normalement endommagés par le témozolomide. Ces particules sont également recouvertes d’un polymère appelé polyéthylène glycol (PEG), qui aide à protéger les particules d’être détectées et dégradées par le système immunitaire. Le PEG et tous les autres composants des liposomes sont déjà approuvés par la FDA pour une utilisation chez l’homme, notamment comme laxatif pour les patients ayant un TIPS et dont les fonctions hépatiques, n’arrivent plus à réduire le taux d’ammoniac dans le sang.

«Notre but était d’avoir quelque chose qui pourrait être facilement traduit, en utilisant des composants synthétiques simples et déjà approuvés dans le liposome», dit Lam. « C’était vraiment une étude de preuve de concept [montrant] que nous pouvons fournir de nouvelles thérapies combinées en utilisant un système de nanoparticules ciblées à travers la barrière hémato-encéphalique. »

JQ-1, l’inhibiteur de la bromodomaine utilisé dans cette étude, ne serait probablement pas adapté à l’usage humain, car sa demi-vie est trop courte, mais d’autres inhibiteurs de la bromodomaïne font maintenant l’objet d’essais cliniques.

Les chercheurs prévoient que ce type d’administration de nanoparticules pourrait également être utilisé avec d’autres médicaments anticancéreux, dont beaucoup n’ont jamais été essayés contre le glioblastome parce qu’ils ne pouvaient pas traverser la barrière hémato-encéphalique.

« Parce qu’il y a une si courte liste de médicaments que nous pouvons utiliser dans les tumeurs cérébrales, un véhicule qui nous permettrait d’utiliser certains des régimes de chimiothérapie les plus courants dans les tumeurs cérébrales serait un véritable changeur de jeu », explique Floyd. « Peut-être que nous pourrions trouver l’efficacité pour des chimiothérapies plus standard si nous pouvons simplement les amener au bon endroit en travaillant autour de la barrière hémato-encéphalique avec un outil comme celui-ci. »

Source : MIT