foie

La déficience en α1-antitrypsine est caractérisée par le mauvais repliement et la polymérisation intracellulaire de l’α1-antitrypsine mutante dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. La rétention de la protéine mutante provoque des lésions hépatiques et une cirrhose, tandis que l’absence d’un important inhibiteur de la protéase prédispose les individus présentant un déficit sévère en α1-antitrypsine à un emphysème précoce.

Un groupe de chercheurs ont travaillé au cours des 25 dernières années afin de présenter de nouveaux paradigmes pour le foie et la maladie pulmonaire associée à une déficience en α1-antitrypsine. En conséquence, plusieurs nouvelles approches thérapeutiques parallèles et complémentaires sont en cours de développement et certaines sont actuellement en cours d’essais cliniques.

Ils ont décrit un groupe de maladies conformationnelles protéiques qu’ils ont appelé les serpinopathies. Ils sont caractérisés par le mauvais repliement et la polymérisation intracellulaire des membres de l’inhibiteur de la serine protéase ou de la superfamille des serines. La plus caractérisée des serpinopathies est la déficience en α1-antitrypsine.

C’est l’un des troubles génétiques les plus fréquents avec l’allèle sévère de carence en Z (Glu342Lys) présent chez 1/25 de la population caucasienne d’Europe du Nord dont 1:2000 sont homozygotes. La mutation Z provoque la rétention de la protéine dans les hépatocytes en association avec l’hépatite néonatale, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Il n’y a pas de traitement spécifique contre cette maladie hépatique associée au déficit en α1-antitrypsine, qui représente respectivement 3,5% et 1,1% des greffes de foie chez les enfants et les adultes au Royaume-Uni.

Vers un traitement efficace du déficit en α1-antitrypsine

Les approches comportementales: les thérapies actuelles les plus efficaces pour le déficit en α1-antitrypsine sont préventives. Il est essentiel que les personnes présentant un déficit sévère en α1-antitrypsine s’abstiennent de fumer et, idéalement, évitent les expositions passives, y compris les occupations poussiéreuses. Cela aiderait à préserver la fonction pulmonaire. Nous déconseillons également fortement la consommation excessive d’alcool et les prises de poids excessives. La consommation d’alcool et l’indice de masse corporelle élevé (via le foie gras) peuvent causer des dommages au foie en plus de ceux causés par un déficit en α1-antitrypsine.

Il existe plusieurs approches alternatives pour restaurer les niveaux circulants d’α1-antitrypsine et ainsi protéger les individus contre le développement de l’emphysème. Ceux-ci comprennent la production d’α1-antitrypsine recombinante pour le traitement de remplacement et la délivrance d’α1-antitrypsine par une voie inhalée qui devrait réduire de manière significative la quantité nécessaire pour contrer l’effet de l’élastase neutrophile. Une troisième approche est la thérapie génique utilisant un transfert de gène non viral, un retrovirus gamma, un adénovirus recombinant (rAd), et des vecteurs de virus recombinants adéno-associés (rAAV). Un vecteur rAAV a été évalué dans un essai clinique de phase II, prometteur mais atteignant seulement 3 à 5% de la plage cible d’α1-antitrypsine.

L’acide rétinoïque

L’acide rétinoïque abroge l’emphysème induit par l’élastase chez le rat et a donc été évalué chez l’homme. 133 et 129 patients présentant un déficit sévère en α1-antitrypsine ont été randomisés pour un placebo ou 5 mg/jour de palovarotène (un agoniste γ-sélectif rétinoïde par voie orale) respectivement pendant 1 an. Le palovarotène était généralement bien toléré, mais il n’y avait aucun avantage significatif sur la densité pulmonaire chez les personnes atteintes d’emphysème modéré à sévère.

Pour les patients en générale

Deux sociétés pharmaceutiques (Arrowhead Research Corporation et Alnylam Pharmaceuticals Inc.) ont développé des approches basées sur l’ARN interférence (ARNi) pour réduire la production de Z α1-antitrypsine dans les hépatocytes. Ceux-ci utilisent de petites constructions d’ARN interférent ciblées contre l’ARNm codant pour l’a1-antitrypsine humaine et conjuguées avec des motifs de ciblage des hépatocytes.

Ce traitement réduit les taux circulants d’α1-antitrypsine et de protéine α1-antitrypsine hépatique soluble et agrégée chez des souris transgéniques exprimant le Z α1-antitrypsine. De plus, l’administration de l’ARNi arrête la progression de la maladie hépatique chez ces animaux après un traitement à court terme, inverse la maladie hépatique après un traitement à long terme, diminue la fibrose hépatique et prévient les maladies hépatiques chez les jeunes animaux. Il conduit également à une réduction marquée de la fibrose hépatique. L’administration du traitement par ARNi à des primates a produit une réduction d’environ 80% des taux d’α1-antitrypsine normale circulante, ce qui démontre le potentiel de cette approche chez l’homme.

L’ARNi (angiontensin receptor neprilysin inhibitor) ciblé représente donc une thérapie prometteuse pour la maladie hépatique liée à la déficience en α1-antitrypsine et est maintenant dans un essai clinique de phase I / II. L’étude a débuté en juillet 2016 et vise à évaluer l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’α1-antitrypsine antisens administrée par voie sous-cutanée à des adultes sains et à des patients atteints d’insuffisance hépatique due à Z α1-antitrypsine.

Les traitements habituels

Les patients touchés par une déficience en α1-antitrypsine doivent pour le moment, se contenter des traitements connus; soit la pose d’un TIPS (Transjugular intrahepatic portosystemic shunt) lorsque le foie est endommagé à un niveau où il se produit une augmentation de la pression de la veine portale, que cela résulte en une accumulation d’ascite réfractaire dans l’abdomen, et que les médicaments comme le furosémide (Lasix), ne fonctionne plus à éliminer l’ascite. De plus, ils doivent, lorsque le TIPS est posé, diminuer la quantité de protéines, à environ 50% des besoins chez un individu ne présentant pas une déficience en α1-antitrypsine.

En outre l’utilisation de laxatifs est également nécessaire pour contrer l’accumulation d’ammoniac sérique, qui peut conduire à une encéphalopathie hépatique grave à modérer, et dont les principaux symptômes sont; une confusion, une difficulté à penser, et une perte de la force musculaire. Ces symptômes peuvent également inclure des nausées et donc conduire à une déshydratation s’il y a vomissement du chyme stomacal.

Pour les patients qui ne tolèrent pas le lactulose, qui est un diholoside osmotique non absorbable par l’intestin grêle, le Lax-a Day, un médicament en vente libre, peut également fonctionner, et réduire l’accumulation d’ammoniac dans le sang, en favorisant son élimination par les selles et via une absorption passive de contenu de l’intestin. Si un patient prend les doses recommandées, il peut contrôler les symptômes précurseurs d’une encéphalopathie hépatique.

Un patient atteint par cette maladie doit également savoir reconnaître les signes précurseurs, car la correction de cet état peut prendre de 2 à 3 jours, alors que ces patients sont déjà fortement affectés par une déficience en α1-antitrypsine et sont donc dans un état de santé relativement précaire, selon les patients. Une prise en charge préventive est également suggérée, bien que cette maladie soit difficile à diagnostiquer.

Source : Science Direct