gène-alzheimer

Bien qu’un chercheur québécois ait trouvé une cause probable à la maladie d’Alzheimer en observant la diminution de l’expression du gène BMI1, qui causait une augmentation de la production des protéines bêta-amyloïdes et tau, et une diminution de la capacité naturelle des neurones à éliminer ces protéines toxiques, des chercheurs du MIT ont adopté une approche complètement différente. Ils se sont intéressés au gène APOE, lequel fournit des instructions pour la fabrication d’une protéine appelée apolipoprotéine E. Cette protéine se combine avec les graisses (lipides) dans le corps pour former des molécules appelées lipoprotéines.

Trois versions du gène APOE

Les lipoprotéines sont responsables de l’emballage du cholestérol et d’autres graisses et de les transporter dans la circulation sanguine. Maintenir des niveaux normaux de cholestérol est essentiel pour la prévention des troubles qui affectent le cœur et les vaisseaux sanguins (maladies cardiovasculaires), y compris les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux.

Il existe au moins trois versions légèrement différentes (allèles) du gène APOE . Les principaux allèles sont appelés e2, e3 et e4. L’allèle le plus commun est l’e3, qui se trouve dans plus de la moitié de la population générale.

En partant de l’hypothèse que les personnes avec une variante de gène APOE4 ont un risque plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer à apparition tardive: l’APOE4 est trois fois plus fréquent chez les patients Alzheimer que dans la population générale. Cependant, on sait peu de choses sur les raisons pour lesquelles cette version du gène APOE, qui est normalement impliquée dans le métabolisme et le transport de molécules de grasses, telles que le cholestérol, confère un risque plus élevé d’Alzheimer.

L’importance  de l’APOE3

Pour faire la lumière sur cette question, les neuroscientifiques du MIT ont réalisé une étude complète d’APOE4 et de la forme plus commune du gène, APOE3. Étudiant des cellules cérébrales dérivées d’un type de cellules souches humaines induites, les chercheurs ont constaté que l’APOE4 favorise l’accumulation des protéines bêta-amyloïdes qui causent les plaques caractéristiques observées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

«APOE4 influence chaque type de cellule que nous avons étudié, pour faciliter le développement de la pathologie Alzheimer, en particulier l’accumulation d’amyloïdes», explique Li-Huei Tsai, directeur de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT et auteur principal de l’étude. Les chercheurs ont également constaté qu’ils pouvaient éliminer les signes de la maladie d’Alzheimer dans les cellules du cerveau avec l’APOE4 en éditant le gène pour le transformer en variante APOE3.

Le chercheur de l’Institut Picower Yuan-Ta Lin et l’ancien post-doctorant Jinsoo Seo sont les principaux auteurs de cet article, qui paraît dans l’édition en ligne du 31 mai de Neuron.

Accumulation d’amyloïde

Parmi la population générale, environ 8 pour cent des personnes ont l’APOE2, 78 % ont l’APOE3, et 14 % ont l’APOE4. Cependant, chez les personnes atteintes d’Alzheimer tardif, non familiale, qui représente 95% de tous les cas, le profil est très différent: seulement 4% ont l’APOE2, et le pourcentage avec l’APOE3 tombe à 60%. L’APOE4 montre une augmentation spectaculaire: 37 % des patients atteints d’Alzheimer tardive portent cette version du gène.

« L’APOE4 est de loin le gène de risque le plus important pour la maladie d’Alzheimer sporadique tardive », explique Tsai. « Cependant, malgré cela, il n’y a pas eu beaucoup de recherches à faire sur ce sujet. Nous n’avons toujours pas une très bonne idée pourquoi l’APOE4 augmente le risque de maladie.  »

Des études antérieures ont démontré que les personnes ayant le gène l’APOE4 ont des niveaux plus élevés de protéines amyloïdes, mais on ne sait pas pourquoi. Dans cette étude, l’équipe du MIT a tenté de répondre à cette question en utilisant des cellules souches pluripotentes induites par l’homme – des cellules souches dérivées de la peau ou d’autres types de cellules. Ils ont été capables de stimuler ces cellules souches à se différencier en trois types différents de cellules cérébrales: en neurones, en astrocytes et en microglies.

En utilisant le système d’édition de gène CRISPRCas9, les chercheurs ont converti génétiquement l’APOE3 dans des cellules souches dérivées d’un sujet sain doté de l’APOE4. Parce que les cellules étaient génétiquement identiques à l’exception du gène APOE, toutes les différences observées entre eux pourraient être attribuées à ce gène.

Dans les neurones, les chercheurs ont découvert que les cellules exprimant l’APOE3 et l’APOE4 différaient dans l’expression de centaines de gènes – environ 250 gènes ont disparu et 190 ont augmenté dans les cellules avec l’APOE4. Dans les astrocytes, les chiffres étaient encore plus élevés, et ils étaient les plus élevés de tous dans la microglie: dans la microglie l’APOE4, plus de 1100 gènes ont montré une activité réduite, tandis que 300 sont devenus plus actifs.

Ces changements génétiques se sont également traduits par des différences de comportement cellulaire. Les neurones avec l’APOE4 ont formé plus de synapses, et ils ont sécrété des niveaux plus élevés de protéines amyloïdes. Dans les astrocytes l’APOE4, les chercheurs ont constaté que le métabolisme du cholestérol était fortement dérégulé. Les cellules produisaient deux fois plus de cholestérol que les astrocytes APOE3, et leur capacité à éliminer les protéines amyloïdes de leur environnement était considérablement réduite.

Les microglies étaient également affectées. Ces cellules, dont la fonction normale est d’aider à éliminer les corps étrangers, y compris les protéines amyloïdes et les agents pathogènes tels que les bactéries, sont devenues beaucoup plus lentes à cette tâche quand ils avaient le gène APOE4.

Les chercheurs ont également découvert qu’ils pouvaient inverser la plupart de ces effets en utilisant le système d’éditions CRISPRCas9 pour convertir le gène APOE4 en APOE3 dans des cellules cérébrales dérivées de cellules souches induites d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer tardive.

Perturbation du comportement des cellules

Dans une autre expérience, les chercheurs ont créé des «organoïdes» tridimensionnels, ou des cerveaux miniatures, à partir de cellules dont les gènes sont connus pour causer l’apparition précoce de la maladie d’Alzheimer. Ces organites avaient des niveaux élevés d’agrégats amyloïdes, mais lorsqu’ils ont été exposés à la microglie APOE3, la plupart des agrégats ont été éliminés. En revanche, la microglie APOE4 n’a pas efficacement éliminé les agrégats. Notez que les microglies sont une population de cellules gliales constituée de macrophages résidents du cerveau, d’où leur importance.

Tsai a dit qu’elle croit que l’APOE4 peut perturber les voies de signalisation spécifiques dans les cellules du cerveau, conduisant aux changements de comportement que les chercheurs ont vu dans cette étude. « À partir de ce profil d’expression génique, nous pouvons nous limiter à certaines voies de signalisation qui sont dérégulées par l’APOE4 », explique-t-elle. « Je pense que cela peut certainement révéler des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique. »

Les résultats suggèrent également que si la technologie de modification génétique pouvait être faite pour fonctionner chez l’homme, ce que de nombreuses entreprises de biotechnologie tentent maintenant d’atteindre, elle pourrait offrir un moyen de traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui portent le gène APOE4.

« Si vous pouvez convertir le gène de e4 en e3, plusieurs des caractéristiques associées à la maladie d’Alzheimer peuvent être diminuées », explique Tsai. Li Gan, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco, a affirmé que ces résultats sont des ajouts significatifs aux connaissances des scientifiques sur le rôle de l’APOE dans la maladie d’Alzheimer, d’autant plus que la plupart des études précédentes ont été réalisées chez la souris.

« L’importance de l’APOE ne peut pas être surestimée », explique Gan, qui n’était pas impliqué dans cette recherche. « Cette étude est très excitante car l’APOE4 est le facteur de risque le plus prédominant pour la maladie d’Alzheimer, et c’est la première étude à comparer systématiquement e3 et e4 dans les cellules humaines. »

Les bêta-amyloïdes

Par conséquent les chercheurs sont sur le point de mieux comprendre cette maladie, car de son côté, comme il a été mentionné au début de cet article, le Dr Gilbert Bernier, a découvert quelque chose de semblable concernant cette fois le gène BMI1, qui causerait une augmentation de la production des protéines bêta-amyloïdes et tau, qui sont toxiques pour le système nerveux central. Dans ces deux études, les bêta-amyloïdes semblent jouer un rôle majeur dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer en « détruisant » des parties du cerveau.

D’autres recherches devront être faites afin de connaitre les gènes impliqués dans l’apparition de cette maladie, et comment le corps en arrive à produire des plaques d’amyloïdes. Mais tout porte à croire que l’APOE4 et le gène BMI1, seraient responsables de l’apparition de cette maladie et d’autres maladies, comme la démence précoce et la démence à cause génétique.

Source : MIT