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Inverser les déficits de la mémoire et les déficiences dans l’apprentissage spatial, est un objectif majeur dans le domaine de la recherche sur la démence. Un manque de connaissances sur les voies cellulaires pour le développement de la démence a cependant empêché une avancée clinique significative. Mais maintenant, des chercheurs de l’École de médecine Lewis Katz de l’Université Temple (LKSOM) ont franchi cette barrière. Ils ont démontré pour la première fois dans un modèle animal, que la pathologie tau – deuxième plus importante lésion cérébrale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer – peut être guérie par un médicament.

Une intervention pharmacologique

« Nous avons démontré que nous pouvons intervenir après l’établissement de la maladie et sauver pharmacologiquement des souris qui ont des déficits de mémoire induits par la protéine tau », explique le chercheur principal Domenico Praticò, MD, titulaire de la Chaire Scott Richards de la Fondation North Star pour la recherche sur l’Alzheimer, et directeur du Centre Alzheimer de Temple à LKSOM. Cette étude publiée en ligne dans la revue Molecular Neurobiology, suscite de nouveaux espoirs pour les patients humains atteints de démence.

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Les chercheurs sont arrivés à cette percée après avoir découvert que les molécules inflammatoires connues sous le nom de leucotriènes sont dérégulées dans la maladie d’Alzheimer et les démences apparentées. Dans des expériences sur des animaux, ils ont découvert que la voie des leucotriènes jouait un rôle particulièrement important dans les derniers stades de la maladie.

« Au début de la démence, les leucotriènes tentent de protéger les cellules nerveuses, mais à long terme, ils causent des dommages », a déclaré le Dr Praticò. « Ayant découvert cela, nous voulions savoir si le blocage des leucotriènes pouvait inverser les dommages, si nous pouvions faire quelque chose pour réparer la mémoire et les troubles d’apprentissage chez les souris, ayant déjà une pathologie tau déjà présente. »

Un traitement au zileuton

Pour reproduire la situation clinique de la démence chez l’homme, chez laquelle les patients sont déjà symptomatiques au moment du diagnostic, le Dr Praticò et ses collègues ont utilisé des souris transgéniques qui développent une pathologie tau – caractérisée par des enchevêtrements neurofibrillaires des synapses perturbées (la jonction entre les neurones qui leur permettent de communiquer les uns avec les autres), et diminue la mémoire et la capacité d’apprentissage à mesure qu’ils vieillissent. Lorsque les animaux avaient 12 mois, l’équivalent de 60 ans chez l’homme, ils ont été traités avec du zileuton (ZYFLO : nom commercial), un médicament qui inhibe la formation de leucotriènes en bloquant l’enzyme 5-lipoxygénase.

Après 16 semaines de traitement, les animaux ont été soumis à des tests de labyrinthe pour évaluer leur mémoire et leur capacité d’apprentissage spatial. Comparativement aux animaux non traités, les souris tau ayant reçu du zileuton ont obtenu des résultats significativement meilleurs lors de ces tests. Leur performance supérieure a révélé un renversement du déficit de la mémoire.

De grandes différences dans l’intégrité synaptique

Pour déterminer pourquoi cela s’était produit, les chercheurs ont d’abord analysé les niveaux de leucotriènes. Ils ont découvert que les souris tau traitées présentaient une réduction de 90% des leucotriènes par rapport aux souris non traitées. En outre, les taux de tau phosphorylée et insoluble, la forme de la protéine qui est connue pour endommager directement les synapses, étaient inférieurs de 50 pour cent chez les animaux traités. L’examen microscopique a révélé de grandes différences dans l’intégrité synaptique entre les groupes de souris. Alors que les animaux non traités présentaient une détérioration synaptique sévère, les synapses des animaux tau traités étaient indiscernables de celles des souris ordinaires sans la maladie.

« L’inflammation a complètement disparu des souris tau traitées avec ce médicament », a déclaré le Dr Praticò. « La thérapie a arrêté les processus inflammatoires dans le cerveau, permettant aux dommages d’être inversés. » Cette étude est particulièrement excitante parce que le zileuton est déjà approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de l’asthme. « Les leucotriènes se trouvent dans les poumons et le cerveau, mais nous savons maintenant qu’en plus de leur rôle fonctionnel dans l’asthme, ils jouent également un rôle fonctionnel dans la démence », explique le Dr Praticò.

« C’est un vieux médicament pour une ancienne maladie », a-t-il ajouté. « Cette recherche pourrait bientôt passer à un stade clinique à des patients humains atteints de la maladie d’Alzheimer. »

Crédit image : Wikipédia
Source : Temple University Health System