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Une nouvelle découverte qui a même surpris les auteurs de l’étude vient étayer l’idée controversée selon laquelle les microbes jouent un rôle dans la maladie d’Alzheimer. Cette recherche, publiée le 21 juin dans Neuron, a trouvé des signes convaincants que certains types de virus de l’herpès peuvent favoriser le processus complexe qui mène à la maladie qui afflige quelque 5,7 millions d’Américains. Cette étude indique que les virus sont des complices qui favorisent la progression de la maladie d’Alzheimer, mais ne suggère pas que la maladie puisse débuter après qu’ils aient été transmis par contact occasionnel.

Une nouvelle perspective de recherche

La communauté de chercheurs a voulu avoir de nouvelles perspectives sur cette neuropathologie parce que des décennies de recherche et des centaines d’essais cliniques échoués n’ont abouti qu’à des désaccords sur les causes sous-jacentes de cette maladie – et aucun nouveau traitement n’a modifié la progression de cette pathologie de façon convaincante. L’hypothèse amyloïde de longue date postule que les symptômes sont déclenchés par l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau, mais des essais de médicaments qui tentent de supprimer ces plaques ont jusqu’à présent échoué.

Les chercheurs sceptiques ont cherché d’autres explications et certains ont ciblé les microbes. En mars 2016, dans le Journal of Alzheimer’s Disease, 33 scientifiques internationaux ont rédigé un éditorial exhortant la communauté de chercheurs à envisager sérieusement l’idée que les agents pathogènes pourraient être impliqués.

Joel Dudley, généticien et chercheur en génomique à l’École de médecine Icahn de Mount Sinai et auteur principal du nouveau document, n’avait pas l’intention d’étudier cette théorie lorsque son laboratoire a commencé à travailler sur l’étude publiée en 2013. Le plan qu’il avait fait avec des collègues était d’identifier de nouvelles cibles possibles de la drogue d’Alzheimer en regardant les changements moléculaires dans le cerveau qui se produisent pendant la maladie.

Le séquençage pour analyser les différences génétiques

Grâce à un nouveau partenariat public-privé mené par le NIH et intitulé « Partenariat pour l’accélération des médicaments de la Maladie d’Alzheimer » (AMP-AD), l’équipe a eu accès à 876 cerveaux, certains en bonne santé et d’autres en phase précoce ou avancée. Ils ont utilisé le séquençage de l’ADN et de l’ARN pour analyser les différences génétiques entre les groupes ainsi que les différences dans la façon dont les gènes hérités ont été exprimés ou transformés en ARN. Quand ils ont commencé à obtenir des résultats étranges, « les algorithmes ont continué à retourner ce modèle pour la biologie virale », explique Dudley.

L’équipe a trouvé plus d’ADN viral dans le cerveau ayant eu la maladie d’Alzheimer que dans le cerveau sain – en particulier, des taux élevés d’ADN de du virus de l’herpès humain 6A (HHV-6A). L’ARN du HHV-6A et du HHV-7 était également plus élevé dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer que dans le cerveau sain, et les niveaux d’ARN viral suivaient en quantité avec la sévérité des symptômes cliniques. Le HHV-6A est un virus habituellement asymptomatique qui infecte les personnes plus tard dans la vie. Le HHV-7 infecte plus de 80 pour cent des nourrissons, causant souvent une éruption cutanée.

Les virus sont-ils la cause ou des conséquences de la maladie ?

Ils ont ensuite tenté de déterminer si les virus sont impliqués dans la progression de la maladie d’Alzheimer ou s’ils sont, à la place, des spectateurs ou en quelque sorte des conséquences de la maladie; cela aurait pu être le cas, par exemple, les personnes atteintes d’Alzheimer étaient plus sensibles aux infections virales. Pour sonder cette question, l’équipe a créé l’équivalent d’un réseau social biologique pour sonder comment divers signaux moléculaires et génétiques interagissaient les uns avec les autres. Ils ont découvert que les gènes viraux influençaient d’autres gènes et molécules d’Alzheimer connus – preuve que les virus dirigent au moins une partie du processus de la maladie.

«C’était vraiment frappant», affirme Sam Gandy, un coauteur, un neurologue du Mount Sinai et un expert en amyloïdes. Les virus «semblaient converser avec certains des réseaux qui contenaient des gènes liés à la maladie d’Alzheimer.» Les chercheurs ont également identifié un microARN – une molécule courte qui éteint généralement les gènes – et est supprimée par le virus HHV-6A dans Le cerveau d’Alzheimer. Quand ils ont plus tard élevé des souris déficientes en ce microARN, ils ont constaté que les rongeurs ont développé des plaques amyloïdes plus grandes et plus abondantes dans leurs cerveaux que les souris avec des niveaux normaux de microARN.

La communauté de chercheurs étudiant la maladie d’Alzheimer reste prudente à propos de ces résultats. « Les rôles possibles pour les microbes et les virus dans la maladie d’Alzheimer ont été suggérés et étudiés pendant des décennies, mais les recherches précédentes n’ont pas expliqué comment ils peuvent être connectés. Il s’agit de la première étude à fournir des preuves fondées sur de multiples ensembles de données importants qui appuient cette idée », a déclaré Keith Fargo, directeur des programmes scientifiques et de sensibilisation à l’Alzheimer’s Association. Mais « plus de recherche est nécessaire pour découvrir exactement quels rôles, le cas échéant, ils jouent. Ces nouveaux résultats ne prouvent pas que les virus provoquent l’apparition ou contribuent à la progression de la maladie d’Alzheimer. »

De simples éléments et non la cause

Gandy et Dudley soulignent qu’ils ne croient pas que la maladie d’Alzheimer est une maladie infectieuse qui peut être transmise comme le rhume. « Ce que je crois, c’est que chez les individus génétiquement ou physiologiquement sensibles, le virus agit comme un agoniste de la maladie », explique Dudley. « Un certain nombre de processus participent probablement, les virus n’étant probablement qu’un élément du puzzle. » . La plupart des gens ont des anticorps qui indiquent qu’ils ont été infectés par le HHV-7, par exemple, mais peu développent la maladie d’Alzheimer. Des recherches récentes ont également impliqué des virus dans le développement de la maladie de Parkinson et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Pourtant, même si les virus ne font que progresser la maladie, cette réalisation pourrait ouvrir la voie à de meilleurs moyens de diagnostiquer et de traiter la maladie d’Alzheimer. Il pourrait être possible d’utiliser certains marqueurs biologiques des virus pour identifier les individus à haut risque. Les médicaments antirétroviraux pourraient également être explorés en tant que traitement préventif potentiel. En février 2018, des chercheurs taïwanais ont signalé que les personnes infectées par le virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1), étaient 90% moins susceptibles de développer une démence sénile que les personnes infectées qui ne recevaient pas de traitements antirétroviraux.

Le HSV-1 est un virus différent du HHV-6A et du HHV-7, mais l’équipe de Dudley a également constaté que les cerveaux d’Alzheimer avaient des niveaux de matériel génétique plus élevés que la normale associés au virus HSV-1. De nombreux autres articles ont associé le HSV-1 à la maladie d’Alzheimer et des études ont également mis en cause des bactéries.

Une théorie pour lier ces résultats disparates

Une série d’études menées par le neurologue du Massachusetts General Hospital, Robert Moir, et ses collègues suggère une théorie possible pour lier ensemble tous ces résultats disparates: les protéines bêta-amyloïdes peuvent s’accumuler dans le cerveau dans le cadre d’une réponse immunitaire contre les agents pathogènes. Dans un article publié en ligne le 21 juin, également dans Neuron, Moir et ses collègues ont signalé que les peptides bêta-amyloïdes se liaient au HSV-1 et au HHV-6 et les emprisonnaient, contribuant ainsi à protéger le cerveau contre l’infection.

Les souris infectées par ces virus de l’herpès accumulent aussi rapidement des plaques bêta-amyloïdes. Leur théorie postule que lorsque suffisamment de plaques bêta-amyloïdes s’accumulent au cours d’une infection, elles déclenchent alors une inflammation et d’autres réponses inutiles, telles que la création d’enchevêtrements de « tau » qui tuent les neurones. Les plaques alertent également les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies au fait que quelque chose ne va pas; ces cellules déclenchent une cascade immunitaire qui tue encore plus de neurones. Ce résultat final de ce processus – qui a commencé par une réponse apparemment protectrice à l’invasion microbienne – pourrait être au final la maladie d’Alzheimer.

Des chercheurs ridiculisés et ostracisés 

Renforcer les preuves de cette idée controversée sera difficile. Dudley a rencontré des chercheurs lors de conférences qui lui ont confié qu’ils avaient également collecté des données impliquant des pathogènes dans la maladie, mais qu’ils avaient trop peur de publier leurs résultats, de peur d’être ostracisés par la communauté de chercheurs qui étudient la maladie d’Alzheimer. Ruth Itzhaki, neurobiologiste à l’Université de Manchester au Royaume-Uni, qui a dirigé de nombreuses études reliant le HSV-1 à la maladie d’Alzheimer, explique qu’elle a souffert de «dérision et d’hostilité injurieuse» lorsqu’elle a poursui cette enquête.

Mais Dudley est prêt à accepter les risques et à aller de l’avant. « Regardez, ma vie serait aussi plus facile si nous n’avions pas trouvé ces virus », explique-il. « Mais les données sont les données. »

Source : Scientific American