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La gaine de myéline est très importante chez tous les animaux. On croit qu’elle serait apparu il y a 425 millions d’années chez des poissons. Elle sert à protéger les fibres nerveuses, un peu comme le ferait le plastique, et ultimement, a un rôle nutritif en apportant des nutriments à l’axone. D’où son importance de comprendre son rôle dans le corps. Des chercheurs viennent de franchir un nouveau pas dans cette direction.

La protéine PRMT5

Dans le système nerveux central (SNC), les cellules gliales appelées oligodendrocytes sont responsables de la production de myéline. Un article publié aujourd’hui dans Nature Communications explique comment les chercheurs de l’Advanced Science Research Center (ASRC) au Graduate Center de la City University de New York ont ​​découvert le rôle d’une protéine appelée « PRMT5 » dans la production de myéline et , en fin de compte, le bon développement et la fonction du CNS.

De l’enfance à l’adolescence, les oligodendrocytes myélinisants sont générés en abondance dans le cerveau humain par les cellules progénitrices dans un processus qui est très sensible aux hormones, aux nutriments et aux conditions environnementales. Dans le cerveau adulte, ces cellules progénitrices – qui ressemblent aux cellules souches, ont la capacité de se différencier en cellules adultes effectuant des tâches spécifiques – servent de réservoir pour la génération de nouvelle myéline en réponse aux expériences sociales et d’apprentissage ou pour la réparer de la myéline; par exemple après un AVC ou chez les patients atteints de SEP.

myéline-sepUn exemple de l’altération de la gaine de myéline chez une personne atteinte de la SEP.

Un mécanisme partiellement compris

Les mécanismes moléculaires qui génèrent des oligodendrocytes formant la myéline ne sont que partiellement compris, mais grâce à leurs recherches, les scientifiques de l’ASRC sont sur le point de les identifier. Leur travail a identifié PRMT5; une protéine qui régule les molécules responsables de l’arrêt ou de la promotion de l’expression de certains gènes, qui sont nécessaires pour la survie des oligodendrocytes et la production de myéline. En d’autres termes, PRMT5 agit essentiellement comme un agent de la circulation, permettant aux cellules progénitrices de devenir des oligodendrocytes et d’arrêter les signaux biologiques qui pourraient interférer avec la production de myéline.

La présence de PRMT5 permet aux cellules de produire de la myéline

« Nous avons pu montrer que lorsque PRMT5 est présent, les cellules progénitrices sont capables de se différencier et de devenir des cellules productrices de myéline », a déclaré Patrizia Casaccia, directrice de l’ASRC Neuroscience Initiative et professeur Einstein de biologie au Hunter College et au Graduate. Centre, CUNY. « Nous avons découvert que les cellules progénitrices dépourvues de la fonction PRMT5 se « suicident » lorsqu’elles sont en train de se transformer en cellules formant la myéline.

Cette découverte est importante du point de vue du développement de la gaine de myéline. Nos découvertes permettent de mieux comprendre et ultimement de mettent en garde les professionnels de la santé, contre la possibilité d’utiliser des inhibiteurs pharmacologiques de la protéine PRMT5 –  actuellement évalués pour leur fonction toxique sur les cellules tumorales gliales – puissent également tuer les cellules saines et empêcher la formation de nouvelle myéline.

L’étude de Scaglione et al, a identifié PRMT5 comme une molécule qui favorise la formation de la nouvelle myéline, en agissant sur les histones (protéines liées à l’ADN) et plaçant des marques (CH3), qui empêchent la formation d’obstacles à la différenciation des cellules progénitrices (en empêchant KAT de dépôt de marques Ac)

Des tests pour déterminer le rôle de PRMT5

Les chercheurs de l’ASRC ont utilisé trois méthodes pour éliminer le PRMT5 et déterminer son rôle dans la production de myéline chez les souris de laboratoire. D’abord, ils ont utilisé l’ablation génétique par CRISPR-cs9 pour cibler et éliminer le gène qui produit PRMT5. Dans la deuxième cohorte, ils ont utilisé un inhibiteur pharmacologique pour bloquer l’activité de la protéine. Dans la cohorte finale, ils ont étudié un groupe de souris qui sont nés sans le gène producteur de PRMT5.

Dans chaque cas, l’élimination ou le blocage de la protéine PRMT5 a entraîné une différenciation réduite des cellules progénitrices et la mort des cellules qui tentaient de devenir des producteurs de myéline.

« Une étape logique consistait à déterminer comment, en l’absence ou le dysfonctionnement de PRMT5, nous pourrions aider les cellules progénitrices à se différencier et à créer de la myéline », a déclaré Antonella Scaglione, auteur principal du document et chercheur postdoctoral à l’ASRC. « Nous avons été en mesure d’identifier des moyens de sauver le processus de différenciation des progéniteurs d’oligodendrocytes manquant de PRMT5. »

Une découverte majeure pour améliorer la survie des patients

La découverte de cette correction a été basée sur des résultats antérieurs du laboratoire de Casaccia sur les signaux qui interfèrent avec la génération de la myéline. Ces signaux sont effectués par des enzymes appelées KAT (lysine acétyltransférase). Le laboratoire avait déjà montré que lorsque les KAT s’attachent à des protéines nucléaires appelées histones, la formation de myéline était bloquée. Ce nouveau travail des chercheurs montre que le blocage des KAT peut favoriser la formation de myéline et également surmonter l’effet des inhibiteurs de PRMT5. Ces résultats pourraient être critiques pour améliorer la survie des patients atteints de tumeurs malignes, qui doivent être traités avec des inhibiteurs de PRMT5.

Créer des conditions favorables

L’équipe de recherche en neurosciences de l’ASRC veut maintenant déterminer comment créer des conditions favorables pour les oligodendrocytes, dans le but de promouvoir un développement cognitif et comportemental sain, et d’identifier des stratégies régénératrices pour le cerveau blessé.