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Les scientifiques de Scripps Research ont découvert une nouvelle stratégie pour tuer les tumeurs, y compris le cancer du sein triple négatif – qui est un type de cancer particulièrement difficile à traiter – sans nuire aux cellules saines; une découverte qui pourrait conduire à des traitements plus efficaces, tout en réduisant les effets secondaires.

En inhibant la protéine Rad52 les cellules cancéreuses mouraient

Cette recherche, publiée récemment dans Nature Communications, montre qu’une molécule dans les cellules, appelée Rad52, répare des types particuliers d’ADN endommagé qui s’accumulent dans certains cancers. Un futur traitement pourrait inhiber Rad52, privant les cellules cancéreuses de ce mécanisme de réparation.

« Cela pourrait nous donner un moyen de tuer les tumeurs sans nuire aux cellules normales », explique Xiaohua Wu, PhD, professeur à Scripps Research et auteur principal de l’étude. «C’est l’avenir, c’est l’objectif des traitements ciblés contre les cancers, de faire de ces traitements une partie intégrante de la médecine.

Wu et ses collègues étudient comment les cellules apparemment saines deviennent cancéreuses, en cherchant à tirer parti des différences entre les cancers et les cellules saines pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Les coupables peuvent être différents d’un patient à l’autre, de sorte que la clé pour tuer des types précis de cancer est d’étudier les rôles de base des protéines – et comment elles peuvent se transformer en cancers.

« L’aspect le plus important est de comprendre les défauts de toutes ces tumeurs, et alors vous pouvez comprendre comment les cibler spécifiquement », explique Wu. Un sous-type de cancer est le cancer du sein triple négatif, qui représente 10 à 20% des diagnostics de cancer du sein. Cette forme agressive frappe environ 28 000 Américains chaque année.

Exploiter une déficiente de FANCM

Cette nouvelle recherche montre comment exploiter une faiblesse dans certains cancers du sein triple négatif. Certaines de ces tumeurs ont une version déficiente du gène qui code une protéine appelée FANCM. Normalement, cette protéine protège les régions de l’ADN appelées « sites fragiles communs », qui sont enclins à se rompre lorsque les cellules se divisent.

L’équipe de Wu a découvert que les tumeurs déficientes en FANCM doivent faire appel au « système de réparation du corps » pour corriger l’ADN. C’est à ce moment que la protéine Rad52 intervient pour réparer les dommages de l’ADN dans les tumeurs cancéreuses. Cette découverte a été pour ces chercheurs une surprise, parce que Rad52 ne joue aucun rôle essentiel dans les cellules saines.

Pour découvrir plus précisément le fonctionnement de ce mécanisme, les chercheurs ont testé ce qui se passerait s’ils empêchaient Rad52 de travailler dans des cellules déficientes en FANCM. Comme ils le suspectaient, les cellules accumulaient des cassures sur l’ADN. Sans moyen de réparer ces cassures, les cellules mouraient. Des expériences de suivi dans un modèle de souris ont montré que la suppression de Rad52 dans les tumeurs FANCM réduisait considérablement la croissance cellulaire et tumorale.

Des médicaments qui ne nuiraient pas aux cellules saines

Ce phénomène, lorsqu’une cellule meurt uniquement à cause d’une combinaison de deux défauts, est appelé « létalité synthétique« . Seules les cellules avec ces deux défauts meurent. Cela signifie que les médicaments inhibant la protéine Rad52 ne nuiraient pas aux cellules saines, qui ont suffisamment de FANCM. Seules les cellules déficientes en FANCM, comme celles observées dans certains cancers du sein triple négatif, mouraient.

« Les cellules normales se comportent bien quand vous supprimez Rad52, donc nous pensons que des thérapies en utilisant cette approche, auraient une très faible toxicité », explique Wu.

L’exploitation de la létalité synthétique apparaît comme une stratégie cruciale dans la conception de médicaments contre le cancer. En fait, la Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé plusieurs médicaments appelés inhibiteurs de la PARP, qui tirent également parti de la létalité synthétique pour tuer les tumeurs avec des mutations BRCA1.

L’importance de la recherche fondamentale 

Wu explique que la prochaine étape de ce projet, est de développer de puissants inhibiteurs de Rad52 qui pourraient être testés en tant que candidat-médicament, pour une nouvelle thérapie ciblée contre le cancer. « Cette étude nous prouve pourquoi il est très important de se concentrer sur la recherche fondamentale et ensuite sur les résultats qui peuvent bénéficier aux patients », conclut Wu.

Source : The Scripps Research Institute