thalidomide-démystifiée

Plus de 60 ans après que la thalidomide ait provoqué des malformations congénitales chez des milliers d’enfants, dont les mères avaient pris ce médicament pendant la grossesse, les scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute ont résolu un mystère qui perdure depuis que les dangers de ce médicament sont apparus.

La thalidomide le médicament des malformations congénitales

La réponse, publiée en ligne par la revue eLife, aide non seulement à résoudre un problème qui suscite la curiosité scientifique depuis deux générations, mais elle sera également cruciale car les sociétés pharmaceutiques, qui développent une nouvelle génération de médicaments anticancéreux partageant une architecture chimique de base avec la thalidomide, selon les auteurs de cette étude.

S’appuyant sur des années de recherches antérieures, les chercheurs ont découvert que la thalidomide agit en favorisant la dégradation d’une gamme étonnamment large de facteurs de transcription – des protéines cellulaires qui activent ou désactivent les gènes – dont une appelée SALL4. Le résultat est l’élimination complète de SALL4 des cellules. Il y a quatre protéines humaines SALL (SALL1, 2, 3 et 4) avec une homologie structurale et jouant divers rôles dans le développement embryonnaire, la fonction rénale et le cancer.

La dégradation de SALL4 interfère avec le développement des membres et d’autres aspects de la croissance fœtale. Ce résultat est le spectre des complications liées à la thalidomide: les membres déformés et les organes défectueux chez les enfants, dont les mères ont pris de la thalidomide pendant la grossesse comme traitement pour les nausées matinales.

La mutation du gène SALL4

Le soutien de ces résultats est venu de rapports dans la littérature médicale. Les personnes porteuses d’une mutation du gène SALL4 naissent souvent sans pouce, des membres sous-développés, des malformations des yeux et des oreilles, et des cardiopathies congénitales – des problèmes qui reflètent ceux des enfants exposés à la thalidomide dans l’utérus des femmes.

« Les similitudes entre les malformations congénitales associées à la thalidomide, et celles chez les personnes ayant un gène SALL4 muté sont frappantes », explique l’auteur principal de cette nouvelle étude, Eric Fischer, PhD, de Dana-Farber. « Ils font encore mieux comprendre que la perturbation de SALL4 est à l’origine de la dévastation, causée par la thalidomide dans les années 1950. »

Ces résultats sont susceptibles de marquer un point d’inflexion important dans l’histoire de la thalidomide, un médicament plus infâme que célèbre, commercialisé et vendu abondamment en Europe, en Australie et dans certains pays d’Amérique du Sud – bien qu’il n’ait jamais été approuvé aux États-Unis – pour soigner les nausées matinales, il est devenu une source d’angoisse lorsqu’il est apparu qu’il était responsable des anomalies congénitales chez plus de 10 000 enfants et un nombre inconnu de fausses couches.

Les dangers de la thalidomide

La communauté médicale a été lente à découvrir les dangers de la thalidomide, parce que ce médicament provoquait des malformations congénitales seulement quand elle était prise entre les quatrième et huitième semaines de grossesse. Il a été officiellement interdit en 1961. Dans les années 1980, la thalidomide a connu une seconde vie lorsqu’elle s’est avérée être un puissant médicament anti-angiogénique, inhibant la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. En tant que tel, il est devenu largement utilisé comme médicament contre le cancer, principalement dans le traitement du myélome multiple.

Une compréhension qui sera critique

Connaître le mécanisme par lequel la thalidomide produit des malformations congénitales sera critique que les développeurs de médicaments conçoivent et testent de nouveaux médicaments qui utilisent le même «échafaudage» structurel que la thalidomide, remarque Fischer. «Au fur et à mesure que de nouveaux dérivés seront testés, nous pourrons déterminer s’ils ont les mêmes effets potentiellement dommageables que la thalidomide. Nous savons que l’effet thérapeutique de ces médicaments repose sur leur capacité à dégrader des protéines spécifiques, distinguer les protéines dont la dégradation est susceptible d’être bénéfique et celles qui peuvent être nocives.  »

L’auteur principal de cette étude eLife est Katherine A. Donovan, de Dana-Farber. Les co-auteurs sont Jian An, Ph.D., Radoslaw P. Nowak, Jingting C. Yuan, de Dana-Farber; et Emma C. Fink, Bethany Berry, Benjamin L. Ebert, MD, Ph.D., de Dana-Farber et Brigham and Women’s Hospital.

Source : Dana-Farber Cancer Institute