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Une nouvelle recherche révèle un mécanisme précédemment non reconnu, ciblant un régulateur principal du cancer, suggérant de nouvelles stratégies pour traiter les cancers courants. L’arsenic en combinaison avec un médicament contre la leucémie pourrait combattre une grande variété de cancers.

De nouvelles stratégies

L’équipe, dirigée par des chercheurs du Centre de cancérologie du Centre médical Beth Israel Deaconess (BIDMC), espère que cette découverte pourrait mener à de nouvelles stratégies de traitement pour divers types de cancer. Leurs résultats ont été publiés aujourd’hui en ligne dans Nature Communications.

En dépit de sa réputation comme étant un poison, l’arsenic est considéré comme l’un des plus anciens médicaments au monde, utilisé depuis des siècles pour traiter des maladies allant de l’infection au cancer. Bien que l’arsenic à certains niveaux dans l’eau potable publique, ait été associé de manière concluante à divers cancers, sa présence à d’autres doses a été associée à des taux anormalement bas de cancer du sein.

Des chercheurs, dont Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, directeur du Centre de cancérologie et de l’Institut de recherche sur le cancer du BIDMC, ont également démontré que le trioxyde d’arsenic (ATO), approuvé par la FDA en 1995, était utilisé en combinaison avec un autre médicament appelé acide rétinoïque tout-trans (ATTR), était efficace contre la leucémie aiguë promyélocytaire (APL), une découverte qui a transformé le traitement de cette maladie hautement fatale en un traitement hautement efficace. Cependant, les cibles cellulaires sur lesquelles ces médicaments agissent, leur interaction ou leur efficacité contre d’autres types de cancer ne sont pas clairement définies.

Les deux médicaments coopèrent pour détruire Pin1

Sous la direction de Kun Ping Lu, MD, Ph.D., et de Xiao Zhen Zhou, MD, chercheurs à l’Institut de recherche sur le cancer du BIDMC, ils ont découvert un mécanisme auparavant méconnu pour la collaboration entre le trioxyde d’arsenic et l’acide rétinoïque tout-trans. Ils ont découvert que les deux médicaments coopèrent pour détruire Pin1, une enzyme unique que les chercheurs ont découverte il y a plus de 20 ans.

Lorsqu’ils sont administrés ensemble à des doses cliniquement sûres, ces médicaments inhibent efficacement de nombreuses voies de conduite du cancer et éliminent les cellules-souches cancéreuses dans les modèles cellulaires et animaux, ainsi que les modèles tumoraux de cancer du sein triple négatif dérivés d’un patient, ainsi qu’un sous-type de cancer du sein.

Le trioxyde d’arsenic serait efficace contre plusieurs cancers

« Notre découverte suggère fortement une nouvelle possibilité intéressante d’ajouter du trioxyde d’arsenic aux traitements existants dans le traitement du cancer du sein triple négatif, et de nombreux autres types de cancer, en particulier lorsque les cancers des patients sont positifs », a déclaré Zhou. « Cela pourrait considérablement améliorer les résultats du traitement du cancer. »

Connu pour être un régulateur majeur des réseaux de signalisation du cancer, Pin1 active plus de 40 protéines responsables du cancer et inactive plus de 20 protéines suppressives de tumeurs. Il s’est avéré suractivé dans la plupart des cancers humains et il est particulièrement actif dans les cellules-souches cancéreuses – une sous-population de cellules cancéreuses censées stimuler l’initiation, la progression et les métastases tumorales, mais peu efficace par les traitements actuels.

Dans leur étude, Zhou, Lu et leurs collègues ont constaté que le trioxyde d’arsenic combat le cancer en se liant, en inhibant et en dégradant Pin1. L’acide rétinoïque tout-trans – qui est un dérivé naturel de la vitamine A – se lie également à l’enzyme Pin1 et le détruit, mais en outre, il augmente l’absorption de trioxyde de diarsenic par les cellules, augmentant l’expression d’une protéine de la membrane cellulaire qui pompe l’ATO dans les cellules.

Un ciblage qui peut être sûr

Les souris dépourvues d’expression de Pin1 sont très résistantes au développement du cancer même lorsque leurs cellules surexpriment les oncogènes ou manquent d’expression de suppresseurs de tumeurs. Notamment, ces animaux ne présentent aucun défaut évident pendant plus de la moitié de leur durée de vie, ce qui suggère que le ciblage de cet interrupteur principal peut être sûr.

Les résultats sont particulièrement prometteurs lorsque l’on considère les effets à grande distance de Pin1. Les tumeurs agressives sont souvent résistantes aux thérapies visant à bloquer les voies individuelles, mais cibler Pin1 non seulement court-circuiterait de nombreux signaux favorisant le cancer, mais éliminerait également les cellules-souches cancéreuses, les deux principales sources de résistance aux médicaments anticancéreux. Cependant, aucun inhibiteur de Pin1 efficace n’a encore été développé.

Des approches pour le traitement d’autres cancers

« Il est gratifiant de voir que cette combinaison d’acide rétinoïque tout-trans et de trioxyde d’arsenic que mon laboratoire a trouvé dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire se traduit par des approches pour le traitement d’autres cancers », a déclaré Pandolfi. « En effet, il est intéressant de penser que cette combinaison pourrait même s’avérer efficace dans d’autres types de tumeurs que nous devons encore à découvrir. »

Bien que les effets anticancéreux du trioxyde d’arsenic soient amplifiés par le co-traitement par l’acide rétinoïque tout-trans, l’efficacité de l’acide rétinoïque tout-trans est très courte. «Nous et d’autres chercheurs avons confirmé la capacité de l’acide rétinoïque tout-trans à inhiber la fonction de Pin1 dans le cancer du sein, le cancer du foie et la leucémie myéloïde aiguë, ainsi que dans le lupus et l’asthme.

Créer de l’acide rétinoïque tout-trans à demi-vie plus longue

Quant aux tumeurs solides, ils ont été sévèrement limités par sa très courte demi-vie de 45 minutes chez l’homme « , a déclaré Lu. « Nos résultats stimulent le développement d’acide rétinoïque tout-trans à demi-vie plus longue, qui doit être combiné avec le trioxyde d’arsenic ou d’autres inhibiteurs de Pin1, pour que cette combinaison soit plus puissante, car elle peut offrir une nouvelle approche prometteuse pour lutter contre un large éventail de cancers sans toxicité, comme cela est prouvé dans l’APL (Leucémie aiguë promyélocytaire). »

Source : Beth Israel Deaconess Medical Center