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Méningite, pneumonie, diarrhée mortelle; les antibiotiques ont longtemps eu de la difficulté à traiter ces maladies parce que les bactéries qui les causent ont des parois cellulaires doubles avec une membrane externe, particulièrement difficile à pénétrer pour les médicaments.

Un nouvelle arme contres les bactéries résistantes

Les seuls nouveaux produits permettant de lutter contre ces bactéries à Gram négatif au cours des 50 dernières années sont des variations des médicaments existants déjà approuvés. Pourtant, la résistance à ces classes de composés est en plein essor. Maintenant, une équipe de scientifiques a créé un composé qui pénètre ces membranes externes bactériennes d’une manière inédite – et pourrait un jour sauver la vie de personnes infectées par des bactéries qui déjouent aujourd’hui chaque antibiotique Gram négatif sur le marché.

Ce composé a seulement été testé contre les bactéries en laboratoire et chez les souris jusqu’à présent, pourtant, ce nouveau travail est un «tour de force», explique la microbiologiste Lynn Silver, qui a développé pendant plus de 20 ans des antibiotiques chez Merck et est maintenant consultante basée à Springfield, dans le New Jersey. Elle appelle ce composé «un candidat très prometteur, contre les agents pathogènes hautement résistant aux antibiotiques».

Une classe de composés naturels appelés arylomycines

Une équipe dirigée par le biologiste évolutionniste Peter Smith de Genentech, le pionnier de la biotechnologie dans le sud de San Francisco, en Californie, a commencé avec une classe de composés naturels appelés arylomycines. Diverses arylomycines peuvent pénétrer dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif, mais elles ont de la difficulté à se fixer sur leur cible, une enzyme incorporée dans la membrane interne qui pénètre dans l’espace entre les parois internes et externes.

Smith et ses collègues ont donc modifié chimiquement l’arylomycine pour «l’optimiser systématiquement» de sorte que ce médicament puisse plus facilement atteindre cet espace et se lier à l’enzyme. La molécule qu’ils ont créée, et baptisée G0775, était au moins 500 fois plus puissante que l’arylomycine naturellement présent contre certaines des plus grandes menaces bactériennes à Gram négatif pour l’homme, notamment Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii.

De plus, elle est restée puissante contre les 49 isolats de formes multirésistantes de ces bactéries obtenues par les chercheurs. Dans un coup de grâce, testé contre une souche notoirement pharmacorésistante de K. pneumoniae qui a défié 13 classes d’antibiotiques, le G0775 a détruit la bactérie dans des expériences en laboratoire, rapportent les chercheurs dans Nature. «Nous sommes vraiment enthousiastes», a déclaré Smith. «Nous avons apporté les modifications nécessaires aux molécules pour qu’elles puissent faire une différence».

Des problèmes de toxicité

Le G0775 a également démontré que chez la souris, il pouvait contrarier les infections provenant de six souches de quatre différentes bactéries à Gram négatif. Il n’a pas non plus présenté de toxicité potentielle dans les cellules des mammifères. Mais la route vers l’approbation des antibiotiques est entachée de composés qui se sont révélés toxiques par la suite chez des animaux plus gros, ou lors d’essais précoces sur l’homme – ou qui n’ont tout simplement pas réussi à conserver leur efficacité.

«C’est une histoire vraiment intéressante, mais le défi sera de la pousser jusqu’au bout, et ce n’est pas chose facile», explique Paul Hergenrother, biologiste chimique à l’Université de l’Illinois à Urbana. Hergenrother souligne que pour l’approbation, ce nouvel antibiotique doit être relativement peu toxique.

«Avec les antibiotiques, la tolérance aux effets secondaires doit est très faible – ce n’est pas comme l’oncologie», explique-t-il. Mais Hergenrother a été impressionné par le fait que les expériences en laboratoire et les souris ne nécessitaient que de faibles doses du G0775 pour réduire sensiblement la charge bactérienne. «C’est exactement ce que vous voulez voir à ce stade de développement», explique-t-il.

Un grand acteur se joint à l’équipe

Hergenrother note que peu d’antibiotiques en développement sont fabriqués par des développeurs de médicaments expérimentés tels que Genentech, et presque tous se concentrent sur des cibles familières. «L’article signale l’arrivée de Genentech en tant que grand acteur des antibiotiques», souligne-t-il. « Ils ont été en mode furtif, et c’est génial de les avoir avec nous. »

Source : Science