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Un nouveau traitement utilisant CRISPR permet de réduire les envies de cocaïne chez les souris et de traiter éventuellement la dépendance chez l’homme.

La dépendance à une drogue – que ce soit l’alcool, le tabac, les opioïdes ou les drogues illicites, comme la cocaïne – est une maladie chronique qui entraîne un comportement compulsif de toxicomanie que les individus trouvent difficile à maîtriser. Cette dépendance affecterait 1,5 million de personnes uniquement aux États-Unis, environ 450 000 en France et environ 300 000 au Canada.

Se défaire de l’addiction à la cocaïne

L’utilisation à long terme modifie la structure des régions du cerveau liée au jugement, au stress, à la prise de décision et au comportement, ce qui rend de plus en plus difficile d’ignorer ses besoins à la cocaïne.

Le chercheur Qingyao Kong post-doctoral au laboratoire de Ming Xu à l’Université de Chicago, a étudié cette dépendance, dans le but de trouver un traitement efficace. Dans un article paru dans Nature Biomedical Engineering, il décrit une nouvelle approche, qu’il a développée et testée, qui bloque le besoin de la cocaïne chez les souris et les protège de fortes doses qui seraient autrement mortelles.

Comment une thérapie génique peut-elle arrêter la dépendance ?

Une enzyme naturelle appelée butyrylcholinestérase, ou BChE, est présente dans le foie et le sang humains. L’une des tâches de cette enzyme consiste à décomposer ou à métaboliser la cocaïne en composants inactifs et inoffensifs. En fait, il existe même une BChE humaine mutante (hBChE), qui a été génétiquement modifiée pour accélérer considérablement le métabolisme de la cocaïne.

Cette enzyme super mutante pourrait devenir une thérapie pour traiter la dépendance à la cocaïne. Cependant, il est difficile de fournir cette enzyme active aux toxicomanes par injection et de maintenir cette enzyme en fonctionnement chez les animaux vivants.

Donc, au lieu de donner cette enzyme aux animaux, il a décidé de créer des cellules-souches de la peau qui portaient le gène de l’enzyme BChE. De cette façon, les cellules de la peau pourraient fabriquer elles-mêmes l’enzyme et fournir l’animal.

Dans cette étude, il a d’abord utilisé la technique d’édition de gènes CRISPR pour éditer les cellules-souches de la souris et d’incorporer le gène hBChE. Ces cellules cutanées modifiées produisaient des niveaux élevés et constants de la protéine hBChE. Ensuite, il a cultivé ces cellules souches dans un laboratoire et créé une couche plate de tissu semblable à la peau qui a pris quelques jours pour se développer.

Une fois que la peau du laboratoire fut suffisamment développée, il l’a transplantée chez des animaux hôtes où les cellules ont libéré des quantités significatives de hBChE dans le sang pendant plus de 10 semaines.

Avec la greffe de peau génétiquement modifiée libérant de hBChE dans la circulation sanguine des souris hôtes, il a émis l’hypothèse que si la souris consommait de la cocaïne, cette enzyme métaboliserait rapidement le médicament avant de déclencher la réaction de plaisir addictif dans le cerveau.

«Immuniser» contre la cocaïne

La cocaïne agit en augmentant les niveaux de dopamine dans le cerveau, ce qui se traduit par des sentiments de bien-être et d’euphorie, ce qui déclenche un besoin croissant de prendre cette drogue.

Les animaux qui ont reçu la greffe de peau artificielle ont pu éliminer des quantités de cocaïne injectées plus rapidement que les animaux témoins. Leurs cerveaux avaient également des niveaux inférieurs de dopamine.

De plus, les greffes cutanées de cellules productrices de hBChE peuvent réduire efficacement le taux de surdoses mortelles de 50% à 0% lorsque les animaux reçoivent une dose élevée de cocaïne potentiellement mortelle. Lorsque les animaux ont reçu une dose létale, tous les animaux témoins sont morts alors qu’aucun des animaux ayant reçu la peau traitée n’a péri.

C’était comme si l’enzyme produite par la greffe de peau avait immunisé les souris contre une surdose de cocaïne. Il a ensuite évalué si les cellules productrices de hBChE pouvaient également protéger les gens contre la dépendance à la cocaïne. Il a utilisé des souris entraînées à révéler leur préférence pour la cocaïne en passant plus de temps dans un environnement riche en cocaïne.

Sous les mêmes procédures de dosage et de formation, les animaux normaux ont acquis une préférence pour la cocaïne, tandis que les animaux hôtes avec la greffe cutanée ne présentaient pas cette préférence, indiquant que la greffe de cellules hBChE bloquait efficacement l’effet de récompense induit par la cocaïne.

De la même manière, une hBChE dérivée de la peau perturbe efficacement et spécifiquement la récidive de la recherche de cocaïne après 25 jours de sevrage.

Pour tester si cette approche de thérapie génique pouvait fonctionner chez l’homme, il a développé un tissu ressemblant à la peau humaine à partir de cellules-souches de peau primaires qui ont été génétiquement modifiées par CRISPR pour permettre la production de hBChE.

Les cellules épidermiques produisaient de grandes quantités de hBChE

Il a été encouragés de voir que les cellules épidermiques humaines modifiées produisaient de grandes quantités de hBChE dans les cellules cultivées en laboratoire et chez les souris. Cela suggérait que le concept de thérapie génique de la peau pouvait être efficace pour traiter l’abus de cocaïne et le surdosage chez l’homme.

L’adaptation de cette approche pour l’homme pourrait être un moyen prometteur de bloquer la dépendance à la cocaïne. Mais d’abord, il doit avoir des preuves suffisantes que cela fonctionnera bien avec peu d’effets secondaires.

Une thérapie pour d’autres drogues

De même, l’ingénierie des cellules cutanées avec des enzymes qui dégradent l’alcool et la nicotine pourrait constituer une stratégie efficace pour lutter contre la dépendance et l’abus à ces deux drogues.

Source : Smithsonian