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Le transfère de gènes fonctionnels dans les cellules pour remplacer les gènes mutés, une approche connue sous le nom de thérapie génique, présente un potentiel pour le traitement de nombreux types de maladies. Les premiers efforts visant à transmettre des gènes à des cellules malades se sont concentrés sur l’ADN, mais de nombreux scientifiques explorent maintenant la possibilité d’utiliser l’ARN à la place, ce qui pourrait offrir une sécurité améliorée et un transfère plus facile.

Utiliser l’ARN pour une thérapie génique plus efficace

Les ingénieurs en biologie du MIT ont mis au point un moyen de réguler l’expression de l’ARN une fois qu’il pénètre dans les cellules, en leur permettant de contrôler avec précision la dose de protéines qu’un patient reçoit. Cette technologie pourrait permettre aux médecins d’adapter plus précisément le traitement à chaque patient. Elle offre également un moyen de désactiver rapidement les gènes, si cela s’avère nécessaire.

«Nous pouvons contrôler très précisément la façon dont différents gènes sont exprimés», déclare Jacob Becraft, étudiant diplômé du MIT et l’un des principaux auteurs de l’étude, publiée dans le numéro du 16 octobre de Nature Chemical Biology. « Historiquement, les thérapies géniques présentaient des problèmes de sécurité, mais avec les nouvelles avancées de la biologie synthétique, nous pouvons créer de nouveaux paradigmes de « thérapies intelligentes » qui utilisent les propres cellules du patient pour accroître son efficacité et sa sécurité. »

Des circuits d’ARN

Jusqu’à présent, seules quelques thérapies géniques ont été approuvées pour une utilisation chez l’homme, mais les scientifiques étudient et testent de nouveaux traitements de thérapie génique pour des maladies telles que la drépanocytose, l’hémophilie et les maladies oculaires congénitales.

En tant qu’outil de thérapie génique, l’ADN peut être difficile à utiliser. Lorsqu’il est transporté par des nanoparticules synthétiques, les particules doivent être acheminées vers le noyau, ce qui peut s’avérer inefficace. Les virus sont beaucoup plus efficaces pour le transfère de l’ADN. Cependant, ils peuvent être immunogènes, difficiles et coûteux à produire, et intègrent souvent leur ADN dans le génome de la cellule, ce qui limite leur applicabilité aux thérapies génétiques.

L’ARN messager, ou ARNm, offre un moyen plus direct et non permanent d’altérer l’expression génique des cellules. Dans toutes les cellules vivantes, l’ARNm transporte des copies des informations contenues dans l’ADN vers des organites cellulaires appelés ribosomes, qui assemblent les protéines codées par les gènes. Par conséquent, en transférant un ARNm codant vers un gène particulier, les scientifiques peuvent induire la production de la protéine qu’ils désirent sans avoir à introduire de matériel génétique dans le noyau d’une cellule ou à l’intégrer dans le génome.

Afin de rendre la thérapie génique basée sur l’ARN plus efficace, l’équipe du MIT s’est attelée à contrôler avec précision la production de protéines thérapeutiques une fois que l’ARN était entré dans les cellules. Pour ce faire, ils ont décidé d’adapter les principes de la biologie synthétique, qui permettent une programmation précise des circuits d’ADN synthétique, à l’ARN.

Les nouveaux circuits des chercheurs consistaient en un simple brin d’ARN comprenant des gènes pour les protéines thérapeutiques souhaitées, ainsi que des gènes pour les protéines de liaison à l’ARN, qui contrôlent l’expression des protéines thérapeutiques.

«En raison de la nature dynamique de la réplication, les performances des circuits peuvent être ajustées pour permettre à différentes protéines de s’exprimer à différents moments, toutes à partir du même brin d’ARN», a déclaré Becraft.

Cela permet aux chercheurs d’activer les circuits au bon moment en utilisant des médicaments à «petites molécules» qui interagissent avec les protéines de liaison à l’ARN. Lorsqu’un médicament tel que la doxycycline, déjà approuvé par la FDA, est ajouté aux cellules, elle peut stabiliser ou déstabiliser l’interaction entre l’ARN et les protéines de liaison à l’ARN, en fonction de la conception du circuit. Cette interaction détermine si les protéines bloquent ou non l’expression des gènes de l’ARN.

Dans une précédente étude, les chercheurs ont également montré qu’ils pouvaient intégrer une spécificité cellulaire dans leurs circuits, de sorte que l’ARN ne devienne actif que dans les cellules-cibles.

Cibler le cancer

L’entreprise créée par les chercheurs, Strand Therapeutics, travaille actuellement sur l’adaptation de cette approche à l’immunothérapie du cancer – une nouvelle stratégie de traitement qui consiste à stimuler le système immunitaire du patient pour qu’il attaque les tumeurs.

En utilisant l’ARN, les chercheurs prévoient de développer des circuits capables de stimuler sélectivement les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent les tumeurs, ce qui permettrait de cibler les cellules tumorales métastasées sur des parties du corps difficiles d’accès. Par exemple, il s’est avéré difficile de cibler des cellules cancéreuses, telles que des lésions pulmonaires, avec l’ARNm en raison du risque d’inflammation du tissu pulmonaire. À l’aide de circuits à ARN, les chercheurs transmettent d’abord leur traitement à des types de cellules cancéreuses ciblés dans le poumon.

Puis par l’intermédiaire de leurs circuits génétiques, l’ARN active les cellules T qui pourraient traiter les métastases du cancer ailleurs dans le corps. «L’objectif est de provoquer une réponse immunitaire capable de capter et de traiter le reste des métastases dans l’ensemble du corps», déclare Becraft. « Si vous êtes en mesure de traiter un site où il y a un cancer, votre système immunitaire se chargera du reste, car vous avez maintenant construit une réponse immunitaire contre celui-ci. »

Un moyen de désactiver la production de protéines thérapeutiques

En utilisant ces types de circuits à ARN, les médecins seraient en mesure d’ajuster les doses en fonction de la réponse du patient, expliquent les chercheurs. Ces circuits offriraient également un moyen rapide de désactiver la production de protéines thérapeutiques dans les cas où le système immunitaire du patient devient surexcité, ce qui pourrait s’avérer fatal.

À l’avenir, les chercheurs espèrent développer des circuits plus complexes qui pourraient être à la fois des diagnostics et des thérapeutiques – détectant d’abord un problème, tel qu’une tumeur, puis produisant le médicament approprié.

Cette recherche a été financée par la Defence Advanced Research Projects Agency, la National Science Foundation, les Instituts nationaux de la santé, l’Institut Ragon de MGH, le MIT et Harvard, le Fonds spécial de recherche de l’Université de Gand et la Research Foundation – Flanders.

Source : MIT