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L’été en Gambie, un petit pays d’Afrique de l’Ouest composé de rivières, de marais salants et de baobabs, marque le début de la saison des pluies. «Tout devient vert», a déclaré Andrew Prentice, spécialiste de la nutrition, depuis son domicile situé dans le village rural de Keneba.

Les embryons enregistrent leur environnement

Prentice dirige la station du groupe international de nutrition du Conseil britannique de la recherche médicale à Keneba, à environ trois heures de route de la principale unité de la MRC à Fajara, près de la côte. Pour les agriculteurs, la saison des pluies est aussi la saison de la faim; les stocks de la récolte de l’année dernière sont bas et la prochaine série de cultures vient tout juste d’être ensemencée.

La nature cyclique de la nutrition des villageois a fourni ce que Prentice appelle une «expérience de la nature» que lui et ses collègues peuvent suivre pour explorer les effets de l’alimentation sur la santé au début du développement fœtal. Pendant 80 ans, les chercheurs ont étudié les habitants de Keneba et ont tout documenté, des données démographiques de base telles que les dates de naissance aux structures de méthylation des gènes.

Il y a deux décennies, l’équipe de Prentice a fait une découverte étonnante dans cette communauté: la période de l’année de la naissance des sujets à l’étude était un facteur prédictif important de leur risque de décès au début de l’âge adulte. Plus précisément, les personnes nées pendant la saison de la faim ont beaucoup plus de risques de mourir au cours de la vingtaine, de la trentaine ou de la quarantaine que celles nées pendant les mois de récolte (Nature, 388:434, 1997). Depuis lors, Prentice tente de comprendre la biologie sous-jacente à ce phénomène.

Quel est ce souvenir qui rend les gens plus ou moins susceptibles de mourir?

Une décennie plus tard, Rob Waterland, généticien au Baylor College of Medicine et ami de Prentice, réputé pour ses travaux de post-doctorat dans le laboratoire de l’épigénétiste Randy Jirtle, puis à la Duke University. Waterland a démontré que l’alimentation d’une souris mère pendant la grossesse avait une influence sur la couleur du pelage de ses nourrissons via la méthylation d’un gène particulier (Mol Cell Biol, 23:5293–5300, 2003). «C’était la première fois qu’on démontrait ce phénomène», déclare Waterland.

« Un stimulus nutritionnel transitoire pendant une période critique du développement pourrait former un changement phénotypique permanent par un mécanisme épigénétique. » Les locus qui possèdent ce type de marquage épigénétique spécifique à l’individu qui se produit tôt dans le développement, sont présent dans tous les tissus et dure toute la vie sont appelés épiallèles métastables. (Les marques épigénétiques sont plus communément considérées comme spécifiques à certains types de cellules.)

Depuis son travail avec la souris, Waterland est à la recherche d’épiallèles métastables chez l’homme pour comprendre leur rôle dans la variation phénotypique. Il compare sa recherche à une fouille archéologique, ces marques épigénétiques faisant office de fossiles représentant l’époque antérieure à la gastrulation.

Ainsi, lorsque Prentice et Waterland, ils ont décidé de fondre leurs intérêts entre les épiallèles métastables et la nutrition en début de la vie. « Nous avons dit: » faisons le test chez l’homme », se souvient Prentice. « L’expérience de la nature que nous avions ici semblait la meilleure façon de le faire. »

Des échantillons de sang prélevés sur 25 enfants pendant les deux saisons

Prentice, Waterland et ses collègues ont utilisé des échantillons de sang prélevés sur 25 enfants gambiens nés pendant la saison sèche et la saison des pluies au cours des années 1990 pour examiner les structures de méthylation sur cinq sites du génome, considérés comme des épiallèles métastables, sur la base d’un criblage génomique séparé effectué chez des adultes caucasiens.

Ils ont constaté que les enfants conçus pendant la saison des pluies avaient des taux de méthylation supérieurs à ceux conçus pendant la saison sèche (PLOS Genet, 6:e1001252). En d’autres termes, la conception en période de faible abondance alimentaire était liée à une méthylation plus élevée. Ensuite, en 2014, les chercheurs ont démontré que ce n’était pas l’abondance de nourriture en soi qui comptait le plus, mais l’état nutritionnel des mères, recueilli à partir de biomarqueurs sanguins, corrélé avec la méthylation de l’ADN chez les enfants sous des épiallèles métastables (Nat Commun, 5:3746). «Alors vient la question « pourquoi », explique Prentice. «Que font ces gènes? Est-ce vraiment important?  »

Les chercheurs ont commencé à sonder le génome humain pour identifier des épiallèles plus métastables. En 2015, ils ont bloqué un suppresseur de tumeur, VTRNA2-1, dont la méthylation est liée à la saison de la conception (Genome Biol, 16:118), un an plus tard, ils ont montré la même chose pour POMC, un gène dont les profils de méthylation sont liés à l’indice de masse corporelle d’un individu (Cell Metab, 24:P502–09, 2016).

Un «trésor» d’épiallèles métastables

En chemin, ils ont rencontré de nombreux autres sites du génome humain qui semblaient être des épiallèles métastables. Dans la dernière étude du groupe, publiée cet été dans Science Advances, les chercheurs ont identifié 687 épiallèles métastables candidats, une liste qui demeure probablement incomplète. Dans des travaux non publiés, ils ont procédé à un criblage impartial des méthylomes de 10 individus et ont découvert un «trésor» d’épiallèles métastables, explique Waterland.

étudeCertaines de ces jeunes filles gambiennes participent à une étude à long terme sur la nutrition et la santé menée par des chercheurs du MRC International Nutrition Group.

L’étude de cette année a utilisé des données provenant d’une analyse d’embryons générés par FIV, confirmant chez l’homme que ces sites constituaient bien un enregistrement de nos premiers jours. Les mêmes locus qui présentent une variation de méthylation entre les individus et une cohérence entre les tissus chez l’adulte présentent également ces caractéristiques chez les embryons. Mais encore, la signification fonctionnelle des marques reste incertaine.

Des spéculations

«C’est de la spéculation à ce stade», déclare Doug Ruden, qui étudie l’épigénétique en développement à la faculté de médecine de la Wayne State University. Une idée intéressante, selon Ruden, est que les épiallèles métastables pourraient enregistrer les conditions environnementales pour un bénéfice potentiel plus tard dans la vie.

Waterland suggère pour sa part que les épiallèles métastables pourraient ne pas avoir de fonction spécifique en réponse à un stimulus spécifique, mais plutôt exister pour préserver la diversité des espèces face à des conditions futures imprévisibles. «Nous ne voyons pas d’enrichissements particuliers pour les gènes associés à aucun type de maladie, mais nous voyons des gènes qui affectent un large éventail de phénotypes. Je pense vraiment qu’il est possible que la variation épigénétique des épiallèles métastables ait un rôle important à jouer dans la détermination du risque d’une maladie. »

Maintenant nous savons où chercher

Pour Dana Dolinoy, qui étudie l’épigénétique et la nutrition à la faculté de santé publique de l’Université du Michigan, les travaux de Waterland, Prentice et ceux de leur groupe, aident les scientifiques à naviguer dans les régions du génome où il est le plus probable que les conditions in utero influencent le développement ou plus tard la santé. « Avant, de savoir où regarder », explique-t-elle. Les enquêteurs savent maintenant où chercher.

Source : The Scientist