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En tant que généticien clinique, Paul James est habitué à discuter de certaines des questions les plus délicates avec ses patients. Mais début 2010, il a eu une conversation particulièrement délicate à propos du sexe. Une femme enceinte de 46 ans s’est rendue dans sa clinique du Royal Melbourne Hospital en Australie pour prendre connaissance des résultats d’un test d’amniocentèse visant à dépister les anomalies des chromosomes de son fœtus.

La binarité de genre serait trop simpliste

Le fœtus allait bien – mais des tests de suivi avaient révélé quelque chose d’étonnant; son corps était constitué de cellules provenant de deux individus, probablement d’embryons jumeaux qui avaient fusionné dans le ventre de sa propre mère. Un ensemble de cellules portait deux chromosomes X, le complément qui rend généralement une personne féminine; l’autre avait un X et un Y. À mi-chemin de sa cinquième décennie et enceinte de son troisième enfant, la femme a appris pour la première fois qu’une grande partie de son corps était chromosomique. « C’est une sorte de matériel de science-fiction pour quelqu’un qui vient de subir une amniocentèse », a déclaré James.

Le sexe peut être beaucoup plus compliqué qu’il n’y paraît à première vue. Selon le scénario le plus simple, ce qui compte, c’est la présence ou l’absence d’un chromosome Y: avec lui, vous êtes un homme, et sans lui, vous êtes une femme. Mais les médecins savent depuis longtemps que certaines personnes chevauchent cette frontière – leurs chromosomes sexuels disent une chose, mais leurs gonades (ovaires ou testicules) ou leur anatomie sexuelle en disent une autre.

Les parents d’enfants atteints de ce type de troubles, appelés troubles intersexués, ou troubles du développement sexuel (DSD), sont souvent confrontés à des décisions difficiles quant à l’éducation de leur enfant en tant que garçon ou fille. Certains chercheurs disent maintenant qu’au moins une personne sur 100 est atteinte d’une forme de DSD.

La frontière entre les sexes devient encore plus floue

Lorsque la génétique est prise en compte, la frontière entre les sexes devient encore plus floue. Les scientifiques ont identifié de nombreux gènes impliqués dans les principales formes de DSD et ont découvert des variations de ces gènes qui ont des effets subtils sur le sexe anatomique ou physiologique d’une personne. De plus, les nouvelles technologies de séquençage de l’ADN et de biologie cellulaire révèlent que presque tout le monde est, à des degrés divers, un mélange de cellules génétiquement distinctes, certaines avec un sexe qui pourrait ne pas correspondre à celui du reste de leur corps.

Certaines études suggèrent même que le sexe de chaque cellule détermine son comportement, à travers un réseau complexe d’interactions moléculaires. «Je pense qu’il y a beaucoup plus de diversité chez les hommes et les femmes et il y a certainement un chevauchement où certaines personnes ne peuvent pas facilement se définir au sein de la structure binaire», déclare John Achermann, qui étudie le développement du sexe et l’endocrinologie à l’University College London de la santé des enfants.

Ces découvertes ne se tiennent pas bien dans un monde où le sexe est encore défini en termes binaires. Peu de systèmes juridiques autorisent une quelconque ambiguïté sur le sexe biologique, et les droits légaux et le statut social d’une personne peuvent être fortement influencés par le fait que son acte de naissance indique qu’il s’agit d’un homme ou d’une femme.

«Le principal problème d’une forte dichotomie est qu’il existe des cas intermédiaires qui repoussent les limites et nous demandent de déterminer exactement la ligne de démarcation entre les hommes et les femmes», explique Arthur Arnold de l’Université de Californie à Los Angeles qui s’intéresse des différences biologiques entre les sexes. « C’est souvent un problème très difficile, car le sexe peut être défini de différentes manières. »

Le début du sexe chez le fœtus

Il est évident que les deux sexes sont physiquement différents, mais ce n’est pas le cas au début de la vie. Cinq semaines après le début du développement, un embryon humain est susceptible de former une anatomie masculine et féminine. À côté des reins en développement, deux renflements connus sous le nom de crêtes gonadiques apparaissent à côté de deux paires de canaux, dont l’un peut former l’utérus et les trompes de Fallope, et l’autre la tuyauterie génitale interne masculine: les épididymes, le canal déférent et les vésicules séminales.

Vers la sixième semaine, la gonade active la voie du développement pour devenir un ovaire ou un testicule. Si un testicule se développe, il sécrète de la testostérone, qui favorise le développement d’un homme. Il fabrique également d’autres hormones qui obligent l’utérus et les trompes de Fallope à disparaître.

Si la gonade devient un ovaire, elle produit de l’œstrogène et le manque de testostérone provoque le flétrissement de la plomberie masculine. Les hormones sexuelles dictent également le développement des organes génitaux externes et interviennent une nouvelle fois à la puberté, déclenchant le développement de caractéristiques sexuelles secondaires telles que les seins ou les poils du visage.

Toute modification de l’un de ces processus peut avoir des effets dramatiques sur le sexe d’un individu. Les mutations génétiques affectant le développement des gonades peuvent amener une personne présentant des chromosomes XY à développer des caractéristiques typiquement féminines, alors que des modifications de la signalisation hormonale peuvent provoquer le développement de XX individus le long de la lignée masculine.

Le développement féminin n’est pas un programme par défaut

Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont pensé que le développement féminin était le programme par défaut et que le développement masculin était activé par la présence d’un gène particulier sur le chromosome Y. En 1990, les chercheurs ont fait la une des journaux lorsqu’ils ont découvert l’identité de ce gène, qu’ils ont appelé SRY. À lui seul, ce gène peut faire passer la gonade du développement des ovaires au développement des testicules. Par exemple, les XX personnes portent un fragment du chromosome Y qui contient le SRY qui se développent sous la forme d’hommes.

Au tournant du millénaire, l’idée de la féminité comme option par défaut passive avait été renversée par la découverte de gènes qui favorisent activement le développement ovarien et suppriment le programme testiculaire, comme celui appelé WNT4. Les individus XY avec des copies supplémentaires de ce gène peuvent développer des organes génitaux et des gonades atypiques, ainsi qu’un utérus et des trompes de Fallope rudimentaires. En 2011, des chercheurs ont montré que si un autre gène-clé de l’ovaire, RSPO1, ne fonctionnait pas normalement, il provoquait le développement d’un ovotestis chez les XX personnes, une gonade présentant des zones de développement à la fois ovarien et testiculaire.

Ces découvertes ont mis en évidence un processus complexe de détermination du sexe, dans lequel l’identité de la gonade émerge d’un conflit entre deux réseaux opposés d’activité génique. Des modifications de l’activité ou des quantités de molécules (telles que le WNT4) dans les réseaux peuvent faire pencher la balance en avant ou en dehors du sexe apparemment précisé par les chromosomes. «Cela a été, en un sens, un changement philosophique dans notre façon de voir le sexe.», a déclaré Eric Vilain, clinicien et directeur du Centre de biologie sexospécifique de l’Université de Californie à Los Angeles. «Il s’agit plus d’une vision biologie systémique du monde du sexe.»

La bataille des sexes

Selon certains scientifiques, cet équilibre peut changer longtemps après la fin du développement. Des études chez la souris suggèrent que la gonade bascule entre l’homme et la femme tout au long de la vie, son identité nécessitant un maintien constant. En 2009, des chercheurs ont signalé la désactivation d’un gène ovarien appelé Foxl2 chez des souris femelles adultes. ils ont constaté que les cellules de la granulosa qui favorisent le développement des œufs transformés en cellules de Sertoli, qui favorisent le développement des spermatozoïdes.

Deux ans plus tard, une autre équipe a montré le contraire: l’inactivation d’un gène appelé Dmrt1 pouvait transformer les cellules testiculaires adultes en cellules ovariennes. «C’était le choc, le fait que cela se produise après la naissance», explique Vincent Harley, un généticien qui étudie le développement des gonades à l’Institut de recherche médicale MIMR-PHI de Melbourne.

La gonade n’est pas la seule source de diversité sexuelle. Un certain nombre de DSD est causé par des modifications des machineries qui répondent aux signaux hormonaux des gonades et d’autres glandes. Le syndrome complet d’insensibilité aux androgènes, ou CAIS, par exemple, survient lorsque les cellules d’une personne sont insensibles aux hormones sexuelles mâles, généralement parce que les récepteurs qui répondent à ces hormones ne fonctionnent pas. Les personnes atteintes du PCSRA ont des chromosomes Y et des testicules internes, mais leurs organes génitaux externes sont ceux des femmes et se développent en tant que femmes à la puberté.

De telles conditions correspondent à la définition médicale des DSD, dans laquelle le sexe anatomique d’un individu semble être en contradiction avec son sexe chromosomique ou gonadique. Mais ils sont rares, touchant environ 1 personne sur 4 500. Certains chercheurs affirment maintenant que la définition devrait être élargie pour inclure des variations subtiles de l’anatomie telles que les hypospadias légères, dans lesquelles l’ouverture urétrale d’un homme se trouve sur la face inférieure de son pénis plutôt que sur son extrémité. Les définitions les plus inclusives indiquent le chiffre de 1 personne sur 100 ayant une forme quelconque de DSD, explique Vilain.

Mais au-delà, il pourrait y avoir encore plus de variation. Depuis les années 1990, les chercheurs ont identifié plus de 25 gènes impliqués dans les DSD et le séquençage de l’ADN de nouvelle génération ces dernières années a mis au jour un large éventail de variations de ces gènes qui ont des effets légers sur les individus plutôt que de provoquer des DSD. «Biologiquement, c’est un spectre», explique Vilain.

Un DSD appelé hyperplasie surrénalienne congénitale (CAH), par exemple, amène le corps à produire des quantités excessives d’hormones sexuelles mâles; les XX personnes atteintes de cette maladie naissent avec des organes génitaux ambigus (un clitoris élargi et des lèvres soudées qui ressemblent à un scrotum). Elle est généralement causée par une déficience grave en une enzyme appelée 21-hydroxylase.

Cependant, les femmes porteuses de mutations entraînant une déficience moins grave développent une forme de CAH «non classique», qui affecte environ 1 personne sur 1 000; ils peuvent avoir des poils sur le visage et le corps de type masculin, des règles irrégulières ou des problèmes de fertilité – ou bien ne présenter aucun symptôme évident. Un autre gène, le NR5A1, fascine actuellement les chercheurs car ses variations ont des effets très divers, allant des gonades sous-développées aux hypospadias légères chez les hommes et à la ménopause prématurée chez les femmes.

De nombreuses personnes ne découvrent jamais leur état de santé à moins de demander de l’aide pour l’infertilité ou de le découvrir en prenant un autre médicament. L’année dernière, par exemple, des chirurgiens ont annoncé qu’ils avaient opéré une hernie chez un homme lorsqu’ils ont découvert qu’il avait un utérus. L’homme avait 70 ans et avait eu quatre enfants.

Au-delà de la binarité

Les biologistes ont peut-être construit une vision plus nuancée du sexe, mais la société n’a pas encore rattrapé son retard. Certes, plus d’un demi-siècle d’activisme de la part des membres des communautés lesbienne, gay, bisexuelle et transgenre a atténué les attitudes sociales à l’égard de l’orientation sexuelle et du genre. De nombreuses sociétés acceptent maintenant que les hommes et les femmes franchissent les frontières conventionnelles de la société en choisissant leur apparence, leur carrière et leur partenaire sexuel. Mais en ce qui concerne le sexe, il existe encore une pression sociale intense pour se conformer au modèle binaire.

Cette pression a eu pour conséquence que les personnes nées avec un DSD clair subissent souvent une opération chirurgicale pour «normaliser» leurs organes génitaux. Une telle opération est controversée car elle est généralement pratiquée sur des nourrissons trop jeunes pour donner leur consentement et risque d’assigner un sexe en contradiction avec l’identité de genre ultime de l’enfant – son sens de son propre genre. Les groupes de défense intersexuels ont donc fait valoir que les médecins et les parents devraient au moins attendre qu’un enfant soit assez grand pour communiquer son identité de genre, qui se manifeste généralement vers l’âge de trois ans, ou suffisamment vieux pour décider s’ils souhaitent ou non subir une intervention chirurgicale.

Cette question a été mise en évidence par un procès intenté en Caroline du Sud en mai 2013 par les parents adoptifs d’un enfant appelé MC, née avec un DSD ovotesticulaire, une maladie qui produit des organes génitaux et des gonades ambigus avec du tissu ovarien et testiculaire. Quand MC avait 16 mois, les médecins ont procédé à une opération chirurgicale pour faire de cet enfant une femme – mais MC, qui a maintenant huit ans, a développé une identité de genre masculine. Comme il était pris en charge par l’État au moment de son traitement, le procès alléguait non seulement que l’opération constituait une faute médicale, mais aussi que l’État lui refusait son droit constitutionnel à l’intégrité physique et son droit de procréer.

«C’est une décision potentiellement très importante pour les enfants nés avec des traits intersexuels», explique Julie Greenberg, spécialiste des questions juridiques liées au genre et au sexe à la Thomas Jefferson School of Law de San Diego, en Californie. La poursuite encouragera les médecins américains à s’abstenir d’opérer des nourrissons avec un DSD lorsqu’il y a des questions sur leur nécessité médicale, explique-t-elle. Cela pourrait sensibiliser les gens sur «les luttes émotionnelles et physiques que les personnes intersexuées sont forcées de subir parce que les médecins voulaient les aider à s’intégrer», déclare Georgiann Davis, sociologue qui étudie les problèmes liés aux traits intersexuels et au genre à l’Université du Nevada, à Las Vegas.

Les médecins et les scientifiques sont sensibles à ces préoccupations, mais le cas de MC rend également certaines inquiétudes évidentes, car ils savent qu’il reste encore plusieurs choses à apprendre sur la biologie de la sexualité. Ils pensent que modifier la pratique médicale par décision judiciaire n’est pas idéal, et souhaiteraient voir plus de données collectées sur des résultats tels que la qualité de vie et la fonction sexuelle afin de déterminer le meilleur plan d’action pour les personnes affectés de DSD – ce que les chercheurs commencent à faire.

Les diagnostics de DSD reposaient autrefois sur des tests hormonaux, des inspections anatomiques et des traitements d’imagerie, suivis de tests minutieux d’un gène à la fois. Aujourd’hui, grâce aux progrès des techniques génétiques, les équipes peuvent analyser plusieurs gènes à la fois, tout en visant directement un diagnostic génétique et en rendant le processus moins stressant pour les familles. Vilain, par exemple, utilise le séquençage de l’exome entier – qui séquence les régions codant pour la protéine du génome entier d’une personne – chez des personnes XY atteintes de DSD. L’année dernière, son équipe a montré que le séquençage de l’exome pouvait offrir un diagnostic probable à 35% des participants à l’étude dont la cause génétique était inconnue.

Vilain, Harley et Achermann déclarent que les médecins adoptent une attitude de plus en plus circonspecte face à la chirurgie génitale. Les enfants atteints de TMS sont traités par des équipes multidisciplinaires qui visent à adapter la gestion et le soutien à chaque individu et à leur famille, mais cela implique généralement d’élever un enfant en tant qu’homme ou femme, même si aucune opération n’est effectuée. Les scientifiques et les groupes de défense s’accordent généralement sur ce point, déclare Vilain: «il pourrait être difficile pour les enfants d’être élevés dans un genre qui n’existe pas.» Dans la plupart des pays, il est juridiquement impossible d’être autre chose qu’un homme ou une femme.

Pourtant, si les biologistes continuent de montrer que le sexe est un spectre, la société et l’État devront faire face aux conséquences et déterminer où et comment tracer la ligne de démarcation. De nombreux militants transgenres et intersexués rêvent d’un monde où le sexe ou le genre d’une personne serait sans importance. Bien que certains gouvernements s’orientent dans cette direction, Greenberg est pessimiste quant aux perspectives de réaliser ce rêve – du moins aux États-Unis. « Je pense qu’il sera difficile de se débarrasser des marqueurs de genre ou de permettre un troisième marqueur indéterminé. »

Source : Scientific American