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À mesure que nous vieillissons, les neurones de notre cerveau peuvent être endommagés par les radicaux libres. Les biologistes du MIT ont maintenant découvert que ce type de dommage, connu sous le nom de stress oxydatif, produit un empilage inhabituel de courts fragments d’ARN dans certains neurones.

Une accumulation de fragments d’ARN

Cette accumulation d’ARN, que les chercheurs croient être un marqueur de maladies neurodégénératives, peut réduire la production de protéines. Les chercheurs ont observé ce phénomène à la fois dans le cerveau de la souris et dans le cerveau humain, particulièrement dans une partie du cerveau appelée striatum — une zone impliquée dans des maladies telles que la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.
« Le cerveau est très actif sur le plan métabolique et, au fil du temps, des dommages oxydatifs le perturbent, mais cela affecte certains neurones plus que d’autres », explique Christopher Burge, professeur de biologie au MIT. “Ce phénomène semble être une conséquence jusqu’ici méconnue du stress oxydatif, qui affecte des centaines de gènes et peut influencer la traduction et la régulation de l’ARN dans tout le cerveau.
Burge et Myriam Heiman, la professeure agrégée de développement de carrière en sciences cognitives et du cerveau de la famille Latham, sont les auteurs principaux de l’article, qui a été publié le 27 novembre dans Cell Reports. Peter Sudmant, un ancien postdoc du MIT, est l’auteur principal de l’article, et le postdoc Hyeseung Lee et l’ancien postdoc Daniel Dominguez en sont également les auteurs.

Une découverte mystérieuse

Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé une technique mise au point par Heiman qui leur permet d’isoler et de séquencer l’ARN messager à partir de types spécifiques de cellules. L’ARN messager porte des instructions de construction de protéines aux organites cellulaires appelés ribosomes, qui lisent l’ARNm et traduisent les instructions en protéines en liant les acides aminés dans la bonne séquence.
La technique de Heiman consiste à marquer les ribosomes à partir d’un type spécifique de cellules avec une protéine verte fluorescente, de sorte que lorsqu’un échantillon de tissu est analysé, les chercheurs peuvent utiliser l’étiquette fluorescente pour isoler et séquencer l’ARN à partir de seulement ces cellules. Cela leur permet de déterminer quelles protéines sont produites par différents types de cellules.
« Cela est particulièrement utile dans le système nerveux où différents types de neurones et de cellules gliales sont étroitement imbriqués, si vous voulez isoler les ARNm d’un type de cellule en particulier », dit Burge.
Dans des groupes distincts de souris, les chercheurs ont marqué les ribosomes des neurones de projection épineuses D1 ou D2, qui constituent 95% des neurones trouvés dans le striatum. Ils ont marqué ces cellules chez des souris plus jeunes (6 semaines) et des souris de 2 ans, qui sont à peu près équivalentes pour des humains de 70 et 80 ans.
Les chercheurs avaient prévu de rechercher les différences d’expression génique entre ces deux types de cellules et d’étudier comment elles étaient affectées par l’âge. « Ces deux types de neurones sont impliqués dans plusieurs maladies neurodégénératives liées au vieillissement, il est donc important de comprendre comment le vieillissement normal modifie leurs propriétés cellulaires et moléculaires », explique M. Heiman.
À la surprise des chercheurs, un résultat mystérieux est apparu: dans les neurones D1 de souris âgées (mais pas dans les neurones de souris jeunes ou D2 de souris âgées), ils ont trouvé des centaines de gènes qui n’exprimaient qu’un court fragment de la séquence originale de l’ARNm.

Des fragments appelés 3’ UTR

Ces fragments, connus sous le nom de 3′  régions non-traduites (UTRs), sont collés aux ribosomes, empêchant ainsi les ribosomes d’assembler des protéines normales. « Bien que ces ARN aient déjà été observés auparavant, l’ampleur et la spécificité associée à l’âge des cellules étaient vraiment sans précédent », explique Sudmant.
Les fragments de 3 ‘ UTR semblent provenir d’environ 400 gènes ayant une grande variété de fonctions. Pendant ce temps, de nombreux autres gènes étaient totalement insensibles.
“Il y a certains gènes qui sont complètement normaux, même dans les neurones D1 âgés. Ce phénomène présente un aspect génétique très intéressant et mystérieux”, explique M. Burge.
Ces résultats ont amené les chercheurs à explorer le rôle du stress oxydatif dans cette accumulation de 3’ UTR. Les neurones consomment  beaucoup d’énergie, ce qui peut produire des radicaux libres comme sous-produits. Contrairement à de nombreux autres types de cellules, les neurones ne sont pas remplacés, de sorte qu’on croit qu’ils sont sensibles aux dommages accumulés par ces radicaux au fil du temps.
L’équipe du MIT a trouvé que l’activation des voies de réponse au stress oxydatif était plus élevée dans les neurones D1 que dans les neurones D2, suggérant qu’ils subissent effectivement plus de dommages oxydatifs. Les chercheurs proposent un modèle pour la production de 3′ UTRs isolés impliquant une enzyme appelée ABCE1, qui sépare normalement les ribosomes de l’ARNm après la traduction.
Cette enzyme contient des amas de fer et de soufre qui peuvent être endommagés par des radicaux libres, ce qui la rend moins efficace pour éliminer les ribosomes, qui se joignent ensuite sur l’ARNm. Ceci conduit à un clivage de l’ARN par un mécanisme qui agit en amont des ribosomes bloqués.
” Envoyer des signaux neuronaux demande beaucoup d’énergie », explique Burge. « Au fil du temps, cela provoque des dommages oxydatifs, et dans notre modèle, une des protéines qui finit par être endommagée est l’ABCE1, et qui déclenche la production de 3’ UTRs.”

L’accumulation de l’ARN

Les chercheurs ont également trouvé la même accumulation dans la plupart des parties du cerveau humain, y compris le cortex frontal, qui est métaboliquement très actif. Ils ne l’ont pas observé dans la plupart des autres types de tissus humains, à l’exception des tissus hépatiques, qui sont exposés à des niveaux élevés de molécules potentiellement toxiques.
Dans le tissu cérébral humain, les chercheurs ont découvert que la quantité de 3’ UTRs augmentait graduellement avec l’âge, ce qui correspond au modèle proposé de dommages progressifs par le stress oxydatif. Les résultats des chercheurs et le modèle suggèrent que la production de ces 3′ UTRs sont impliqués dans la destruction des ARNm normaux, réduisant la quantité de protéines produites à partir des gènes affectés. Cette accumulation de 3 ‘ UTRs avec des ribosomes collés à eux peut aussi bloquer les ribosomes en produisant d’autres protéines.

Des dommages qui peuvent se combiner avec d’autres facteurs

Il reste à voir exactement quel effet cela aurait sur ces neurones, dit Burge, mais il est possible que ce genre de dommage cellulaire puisse se combiner avec des facteurs génétiques et environnementaux pour produire un déclin général de la capacité cognitive ou même des conditions neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Dans le cadre de futures études, les chercheurs espèrent explorer les causes et les conséquences de l’accumulation des 3’ UTRs.
Source : MIT

Une caractéristique inhabituelle du vieillissement dans les neuronesmartinBiologie
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