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Mon bureau devient moins bien rangé au fil des jours, des semaines et des mois – jamais l’inverse. La vie est une bataille contre le désordre. Ceci est dû à la deuxième loi de la thermodynamique – le désordre dans l’univers a tendance à augmenter avec le temps.

Le désordre peut-il engendre de l’ordre ?

Ce qui nous amène à mon sujet – les enzymes. Il n’y a pas de vie sans enzymes. Ce sont les molécules de protéines qui remplissent toutes les fonctions du vivant. Les enzymes accélèrent ou catalysent les réactions chimiques nécessaires à toute vie sur terre, des microbes aux humains.
L’enzyme la plus rapide est si rapide qu’elle peut réduire le temps d’une réaction qui prendrait normalement un billion d’années – cent fois l’âge de l’univers – jusqu’à un centième de seconde.
Ils peuvent être étroitement liés à l’idée de désordre, mais aussi celle de l’ordre. Les enzymes réalisent ces exploits en aidant les atomes à se réunir dans l’espace, agissant temporairement contre la seconde loi de la thermodynamique qui garantit qu’ils finiront par se désagréger, dans un désordre.
Comment est-ce possible? Comme toute vie, les enzymes ont évolué selon la sélection naturelle darwinienne. Une fois qu’une molécule primitive a acquis même une très faible augmentation d’activité, des mutations génétiques suivies de sélection, ou plus simplement – une série d’erreurs avantageuses – ont fait le reste.
Et cela a pris beaucoup de temps. Mais voici le problème: rien n’évolue tant qu’il n’existe déjà. La sélection darwinienne a besoin de quelque chose sur laquelle travailler – une fonction à sélectionner pour (ou contre). Quand la vie a commencé il y a plus de trois milliards d’années, qu’est-ce qui a créé ce «quelque chose» dû au hasard? C’est une grande question.
Avec les chercheurs du Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI), nous avons identifié ce que nous appelons des «éléments de capacité structurelle» dans des protéines mutées associées à de nombreux types de maladies humaines, en particulier un ensemble de cancers.
Ces éléments sont des régions localisées de désordre au sein de protéines qui ont le potentiel de se transformer en «micro-structures» à la suite de l’introduction d’une mutation. Ils agissent comme des semences ou des «matières premières» pour que l’évolution se poursuive, constituant la base d’un mécanisme accéléré de l’évolution darwinienne par la sélection naturelle.

Exemple d’une évolution structurelle d’une protéine

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Notre découverte a récemment été publiée dans le Journal of Molecular Biology. J’étais le chercheur principal de ce document et c’est une découverte importante. Voici pourquoi.
Jusqu’à présent, il était généralement admis que les mutations impliquées dans une maladie agissaient en perturbant la structure des protéines. Le principal exemple de cette idée est la protéine p53, un suppresseur de tumeurs, où jusqu’à 40% des mutations provoquant des tumeurs dans un large éventail de cancers déstabilisent la structure protéique, inactivant ainsi la protéine.
Cependant, on estime que plus de 40% des protéines humaines contiennent des «régions intrinsèquement désordonnées», ce qui signifie qu’elles n’ont pas de structure bien définie. Nombre de ces protéines sont associées à des maladies humaines, par exemple le type de neurodégénérescence observée dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, également dans le cancer.
Cela nous a incités à poser une question très différente et à inverser le dogme de la «perte de structure-fonction»: existe-t-il des mutations associées à la maladie dans les régions désordonnées des protéines humaines qui pourraient provoquer un ordre?

Des régions de désordre peuvent former une structure ordonnée

Chen Li, notre étudiant au doctorat et moi-même avons parcouru plus de 68 000 mutations associées à une maladie humaine et avons pu en identifier certaines. Ces régions de désordre au sein des protéines peuvent former une structure ordonnée après l’introduction d’une mutation.
Nous nous sommes rendu compte que si des mutations uniques dans un gène pouvaient basculer une région précédemment désordonnée en une région ordonnée, cela pourrait potentiellement représenter un mécanisme entièrement nouveau et auparavant non découvert par lequel l’évolution darwinienne élabore des structures de protéines à travers des échelles de temps rapides.
Alors que le modèle classique de l’évolution darwinienne invoque un mode de changement évolutif lent et progressif, si de nouveaux éléments de la structure protéique pourraient rapidement se mettre en place après l’introduction d’une mutation unique, il pourrait s’agir d’un mécanisme facilitant un changement évolutif rapide.
Les mutations induisant une structure peuvent toutefois déclencher des interactions inappropriées pouvant entraîner une maladie humaine, ce qui suggère qu’il y a un «inconvénient» à utiliser ce nouveau mécanisme distinct des changements évolutifs.

Les protéines désordonnées sont hautement évolutives

Nous réalisons que notre travail peut avoir diverses implications. Cela permet non seulement de mieux comprendre l’évolution précoce des structures protéiques, mais également de suggérer que les protéines désordonnées sont hautement évolutives. Il est difficile de refaire le David de Michelangelo en «Le penseur» de Rodin. Il est préférable de commencer avec un nouveau bloc de marbre.
En utilisant cette analogie, une fois qu’une protéine a développé sa forme spécifique et hautement ordonnée, des changements radicaux ne sont plus possibles. L’évolution d’une nouvelle forme totalement différente part probablement de quelque chose de beaucoup moins ordonné.
Ces résultats peuvent également avoir des implications pour l’identification et le ciblage sélectif de maladies humaines. Comprendre si et comment une mutation peut changer la forme de la protéine sera essentielle pour cibler cette protéine à utiliser dans des traitements qui reconnaissent la région mutée.
Au sujet de l’auteur
Ashley Buckle est professeur associé en biochimie et biologie moléculaire, à l’Institut de découverte de la biomédecine. Il combine la cristallographie aux rayons X et la biophysique avec la simulation moléculaire pour étudier la structure, le repliement et la dynamique des protéines, avec un attrait particulier sur la conception et l’ingénierie de protéines à des fins médicales et biotechnologiques. Son équipe est un mélange unique et passionnant d’expérimentateurs et de biologistes informaticiens qui utilisent la modélisation et la simulation pour établir des prévisions qui peuvent être testées en laboratoire.
Source : Monash University
Crédit photo et dessin : Pixabay / Ashley Buckle (évolution structurelle d’une protéine)

Créer de l'ordre à partir du désordre: les origines des protéinesmartinBiologie
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