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Les scientifiques de la National Eye Institute ont mené une étude collaborative et ciblé les gènes associés à la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), une des principales causes de perte de vision et de cécité chez les personnes de 65 ans et plus.

Des gènes associés à la dégénérescence maculaire 

Ces résultats fournissent une image plus détaillée des contributions génétiques à la DMLA, ainsi que de nouvelles voies pour le développement de traitements. Cette étude a été publiée le 11 février dans Nature Genetics.
«Si nous menions une enquête criminelle, des recherches antérieures auraient localisé différents syndicats du crime dans 52 rues comportant 34 codes postaux. Ces dernières découvertes identifient des suspects réels – des cibles directes sur lesquelles nous pouvons enquêter de plus près », a déclaré le responsable de l’étude, Anand Swaroop, Ph.D., chef du laboratoire de neurobiologie-neurodégénérescence et de réparation de NEI, qui fait partie de la National Institutes of Health.
Auparavant, Swaroop et ses collègues avaient comparé les populations de personnes atteintes et non atteintes de DMLA et identifié 34 petites régions génomiques, appelées loci, et 52 variants génétiques au sein de ces loci, associés de manière significative à la DMLA. « Cependant, comme pour d’autres maladies courantes et complexes, la plupart des variants se sont avérés ne pas être présents dans les régions du génome codant les protéines, ce qui nous laisse à nous demander comment ils peuvent avoir un effet biologique sur la DMLA », a déclaré Swaroop.
Les chercheurs ont examiné si les variants pourraient réguler les gènes liés à la DMLA, éventuellement au niveau des promoteurs, qui sont des séquences dans l’ADN activant les gènes, ou des amplificateurs, qui augmentent l’activité des promoteurs. Si les variants régulaient effectivement l’expression des gènes, il restait une question clé: quels étaient les gènes que les variants régulaient?
L’équipe de Swaroop a étudié 453 rétines, le tissu oculaire affecté par la DMLA, provenant de donneurs humains décédés avec et sans DMLA. L’analyse a consisté à séquencer l’acide ribonucléique (ARN) de la rétine, la molécule messagère contenant les instructions de l’ADN pour la fabrication de protéines. Un total de 13 662 séquences d’ARN codant pour des protéines et 1 462 non codant pour des protéines ont été identifiées.

Les méthodes informatiques ont aidé les chercheurs

Pour rechercher les variants génétiques régulant l’expression des gènes dans la rétine, ils ont utilisé une analyse d’expression de locus de caractères quantitatifs (eQTL). Les méthodes informatiques ont permis aux chercheurs de détecter des schémas entre les gènes exprimés dans la rétine et un ensemble de plus de 9 millions de variants génétiques précédemment identifiés.
Plus précisément, ils ont recherché des variants présentant une forte probabilité d’être responsables de variations dans l’expression des gènes chez les personnes atteintes ou non de DMLA. L’analyse a mis en évidence des gènes cibles de la maladie dans six des 34 locus de DMLA identifiés lors de la recherche précédente.
De plus, l’intégration de ces données à des études antérieures sur la DMLA a permis d’identifier trois gènes cibles supplémentaires de la DMLA, dont il n’avait encore jamais été démontré qu’ils jouaient un rôle dans la DMLA. Cette analyse a également suggéré la présence de 20 gènes candidats supplémentaires fournissant des informations sur les gènes et les voies impliqués dans la pathobiologie de la DMLA.
«Jusqu’à présent, la plupart des études sur la DMLA se sont concentrées sur l’analyse des variants génétiques dans l’ADN. Cette étude s’appuie pour la première fois sur des données de transcription (ARN) pour développer l’architecture génétique de la DMLA », a déclaré Rinki Ratnapriya, Ph.D., qui a travaillé sur cette étude en tant que chercheur NEI et est actuellement au Baylor College of Medicine de Houston.
Les gènes cibles les plus plausibles sont le B3GLCT et le BLOC1S1, qui pourraient affecter les fonctions cellulaires liées à la DMLA telles que la signalisation; la décomposition et l’élimination des protéines indésirables; et la stabilité de la matrice extracellulaire, l’infrastructure de la cellule pour la distribution.
«Il est important de noter que la capacité de définir la manière dont la variation génétique influe sur l’expression des gènes ouvre de nouvelles perspectives pour examiner la biologie de l’œil», a déclaré Swaroop.

La base de données EyeGEx

Swaroop a mis au point une base de données sur l’expression des gènes de la rétine. La base de données, EyeGEx, constitue une ressource pour les chercheurs en vision, non seulement pour les études sur la DMLA, mais également pour la recherche sur les causes génétiques d’autres maladies telles que la rétinopathie diabétique et le glaucome.
La DMLA est une maladie complexe, influencée par un ensemble de facteurs génétiques et comportementaux encore mal compris. Le tabagisme, par exemple, augmente le risque de développer la maladie, tandis que le fait de manger des légumes verts à feuilles et du poisson la réduit.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment ces facteurs environnementaux interagissent avec les gènes afin de contribuer au développement de la maladie et à sa gravité.

Expliquer la fonction des gènes cibles de la DMLA

Les prochaines études viseront à expliquer la fonction des gènes cibles de la DMLA, à déterminer leur lien avec la pathobiologie de la DMLA et à rechercher des cibles pour de nouvelles stratégies de traitement.
Source : National Institutes of Health
Crédit photo sur Unsplash : Patrick Brinksma