CRISPR/cas9 : un espoir contre la dystrophie musculaire

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Des chercheurs de l’Université Duke ont montré qu’un traitement systémique unique utilisant la technologie d’édition du génome CRISPR peut corriger de manière sûre et stable une maladie génétique – la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) – pendant plus d’un an chez la souris.

CRISPR/Cas9 pour corriger la dystrophie musculaire de Duchenne

En 2016, Charles Gersbach, professeur agrégé biomédical de la famille Rooney chez Duke, a publié l’une des premières utilisations réussies de CRISPR pour traiter un modèle animal de maladie génétique avec une stratégie susceptible d’être traduite en thérapie humaine. Depuis, de nombreux autres exemples ont été publiés et plusieurs thérapies d’édition du génome ciblant des maladies humaines sont actuellement en cours d’essais cliniques.

Les dernières recherches de Gersbach portent sur un modèle murin de la DMD, qui se caractérise par l’incapacité du corps à produire de la dystrophine, une longue chaîne protéique qui lie l’intérieur d’une fibre musculaire à sa structure de support environnante.

La dystrophine est codée par un gène contenant 79 régions codant pour une protéine, appelées exons. Si un ou plusieurs exons sont perturbés ou supprimés par une mutation, la chaîne ne se construit pas, ce qui provoque la détérioration lente des muscles. La plupart des patients sont en fauteuil roulant à l’âge de 10 ans et ne vivent pas au-delà de 20 ans ou au début de la trentaine.

Gersbach travaille sur des traitements génétiques potentiels pour la DMD depuis 2009. Son laboratoire a été l’un des premiers à s’intéresser à CRISPR/Cas9, une version modifiée d’un système de défense bactérienne qui cible et sépare l’ADN des virus envahissants. Son approche utilise CRISPR/Cas9 pour extraire des exons de dystrophine autour de la mutation génétique, laissant le système de réparation de l’ADN naturel du corps rassembler le gène restant pour créer une version abrégée – mais fonctionnelle – du gène de la dystrophine.

Tester rigoureusement tous les aspects de cette approche

« Alors que nous continuons à travailler pour développer des thérapies génétiques basées sur CRISPR, il est essentiel de tester nos hypothèses et d’évaluer rigoureusement tous les aspects de cette approche », a déclaré Gersbach. « Le but de nos expériences était de tester certaines idées discutées sur le terrain, ce qui nous aidera à comprendre le potentiel de CRISPR pour le traitement des maladies génétiques en général et de la dystrophie musculaire de Duchenne en particulier. Cela inclut le suivi de la durabilité à long terme de la réponse, face aux réactions immunitaires potentielles contre la protéine bactérienne Cas9 « .

La première étude de huit semaines a montré que la dystrophine fonctionnelle était restaurée et que la force musculaire augmentait. Cependant, elle n’a pas exploré la durabilité à long terme du traitement. « Il est largement admis que l’édition de gènes conduit à une correction génétique permanente », a déclaré Gersbach. « Cependant, il est important d’explorer les possibilités théoriques qui pourraient saper les effets de l’édition des gènes, tels que la perte de cellules traitées ou une réponse immunitaire. »

Christopher Nelson, le boursier post-doctoral du laboratoire de Gersbach qui a dirigé les travaux, a administré une dose unique du traitement CRISPR par voie intraveineuse à des souris adultes et à des nouveau-nés porteurs d’un gène défectueux de la dystrophine. Au cours de l’année suivante, les chercheurs ont mesuré combien de cellules musculaires avaient été éditées avec succès et quels types d’altérations génétiques avaient été apportés, ainsi que la génération de toute réponse immunitaire contre la protéine bactérienne Cas9, qui agit comme un « ciseau ».

D’autres études ont montré que le système immunitaire de la souris peut générer une réponse à Cas9, ce qui susceptible d’interférer avec les avantages des thérapies CRISPR. Plusieurs groupes ont également signalé que certaines personnes avaient déjà une immunité contre les protéines Cas9, probablement en raison d’une exposition antérieure à l’hôte bactérien.

Une réaction qui n’a pas empêché la thérapie de fonctionner

« La bonne nouvelle est que, même si nous avons observé à la fois les réponses des anticorps et des cellules T contre de Cas9, aucune des deux ne semblait entraîner de toxicité chez ces souris », a déclaré Nelson. « Cette réaction n’a pas non plus empêché la thérapie de modifier efficacement le gène de la dystrophine et de produire une expression protéique à long terme. »

« Aucune de ces réactions du système immunitaire ne seraient nécessairement préoccupante dans ce cas car le gène de la dystrophine est déjà défectueux », a déclaré Nelson. « Cela étant dit, tout résultat imprévu pourrait potentiellement nuire à l’efficacité de l’édition des gènes que vous essayez d’atteindre, ce qui souligne l’importance de concevoir des moyens d’identifier et d’atténuer de manière objective les modifications alternatives dans les futures études. »

Maximiser le potentiel de CRISPR

« Des études précédentes ont suggéré que certains de ces autres types de réactions pourraient se produire », a déclaré Gersbach. « Mais il s’agit de l’une des premières mesures complètes d’une modification des gènes chez un modèle animal utilisant une approche thérapeutiquement pertinente. À l’avenir, ce phénomène doit être surveillé de près et être mieux compris. L’édition sera importante pour maximiser le potentiel de CRISPR dans le traitement des maladies. »

Les résultats de cette recherche ont été publiés dans Nature Medicine.

Source : Duke University
Crédit photo sur Unsplash : Raychan

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