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Un nourrisson appelé Mathilde est venue au monde avec des joues potelées et une chevelure auburn. Mais elle était très malade et a été immédiatement transférée le 19 janvier 2013 à l’Unité de soins intensifs néonatals de l’Hôpital de Montréal pour enfants, du Centre universitaire de santé McGill (MCH-CUSM).

Une maladie rare qui affecte le gène VARS

Au moment de son arrivée, elle était plus malade que prévu; la petite tête de Mathilde préoccupait particulièrement les médecins. Elle a subi des tests neurologiques et, malheureusement, ils sont revenus anormaux: son cerveau ne s’était pas développé correctement et sa substance blanche (ou myéline) cérébrale s’avérait atypique.
Les médecins ont confirmé qu’elle souffrait d’un type non identifié de leucoencéphalopathie génétique, une famille de maladies qui affectent à la fois les cellules nerveuses et la substance blanche. Mathilde est décédée à l’âge de deux mois et demi, entourée des personnes qui l’aimaient le plus. Mais grâce à un effort international mené par des médecins-scientifiques de l’Institut de médecine génomique (RCIGM) à San Diego en Californie, l’équipe de la Docteure Geneviève Bernard à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) a pu confirmer le diagnostic de Mathilde: elle est décédée d’un trouble lié au VARS, une affection neurodéveloppementale extrêmement rare.
Leurs découvertes, récemment publiées dans Nature Communications, ouvrent la voie à la première étape du développement de thérapies potentielles pour cette maladie neurodégénérative. Les enquêteurs ont effectué des tests génétiques avancés sur des échantillons de sang prélevés sur sept enfants atteints de déficience neurodéveloppementale et évalués par des médecins de San Diego, de Montréal et du Caire.
Cela a conduit à la découverte de mutations dans le gène VARS, qui n’avaient pas été liées à une maladie humaine auparavant. « Ces enfants ont montré des crises d’épilepsie et des anomalies évidentes de leurs IRM cérébrales », a déclaré Joseph Gleeson, auteur principal de cette étude, directeur de la génétique neurodéveloppementale au RCIGM et professeur de neuroscience et de pédiatrie à l’UC San Diego School of Medicine.

Une première étape pour orienter la recherche vers des thérapies ciblées

« Bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement pour cette maladie, les résultats sont importants car ils constituent la première étape pour orienter la recherche vers des thérapies ciblées. » Les mutations génétiques identifiées dans cette étude ont produit une anomalie de l’enzyme responsable de la génération de protéines contenant l’acide aminé valine, qui est nécessaire à la santé cellulaire. Les variations génétiques qui endommagent ces types d’enzymes sont associées à diverses maladies humaines, notamment la microcéphalie et la neuropathie.
Dans cette étude, l’équipe a découvert que l’activité enzymatique était significativement réduite dans les cellules de leurs jeunes patients. Ces résultats suggèrent que les enfants atteints de ce trouble pourraient bénéficier de traitements pour soutenir la synthèse de nouvelles protéines dans le cerveau contenant de la valine.
La cause des déficiences génétiques chez de nombreux enfants est rarement identifiée. Cela limite la capacité des médecins à élaborer des plans de traitement précis. Les tests du génome entier et de l’exome entier ont été réalisés dans le cadre de cette étude. Ces tests recherchent dans le code génétique d’un individu les imperfections à l’origine de la maladie.
« Essayer de nouvelles approches pour comprendre ces maladies est important. Avoir une réponse sur ce qui rend leurs enfants si malades aide les familles à faire leur deuil », a ajouté la coauteure de l’étude, Geneviève Bernard, MD, MSc, FRCPc, neurologue pédiatrique et chercheuse chez Child Health. Un programme de développement humain de l’IR-CUSM.

Les parents ont accepté de participer à de nouvelles recherches

«Le diagnostic nous a mis un terme [sur cette maladie]», a déclaré Gabriel, le père de Mathilde. La maladie de leur fille étant si rare, ils ont accepté de prendre part à de nouvelles recherches. «Cela faisait du bien de savoir que notre fille pourrait aider d’autres enfants et la communauté scientifique en général.»
L’évaluation et le test des patients pour cette étude ont été réalisés à l’hôpital Rady pour enfants de San Diego, à l’Hôpital de Montréal pour enfants du Centre universitaire de santé McGill et au Centre national de recherche du Caire. Les instituts de recherche médicale d’Amsterdam, de Hong Kong, du Qatar et de l’Égypte ont également contribué à confirmer l’impact biologique de la mutation du gène VARS.
«Pour des maladies extrêmement rares telles que celle-ci, la collaboration de plusieurs instituts de recherche est cruciale pour confirmer que les modifications identifiées dans le code génétique peuvent être communes à plusieurs enfants présentant des symptômes cliniques similaires», a déclaré la coauteure de l’étude, Jennifer Friedman, MD, neurologue. à l’hôpital des enfants Rady et professeur à l’École de médecine de l’UC de San Diego.
«Une telle coopération et un tel jumelage de patients jouent un rôle essentiel dans l’identification de nouveaux gènes et pour les diagnostics à des personnes dispersées géographiquement et présentant le même trouble», a ajouté le docteur Bernard.

Une supplémentation en valine ou en thérapie génique pourrait aider 

Dans des expériences futures, les chercheurs espèrent vérifier si une supplémentation alimentaire en valine ou en thérapie génique pourrait aider à restaurer les protéines modifiées dans le cerveau de ces enfants.
Cette recherche a été rendue possible en partie grâce au soutien de l’Université McGill et Génome Québec Innovation et Centre Compute Canada. Ce travail a été partiellement financé par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), de la Fondation du Grand Défi Pierre Lavoie, de la Fondation des Amis d’Eliott, de la Fondation Lueur d’Espoir pour Ayden et du Réseau de Médecine Génétique Appliquée du Fonds de recherche en santé du Québec.
Source : Centre universitaire de santé McGill
Crédit photo sur Unsplash : Irina Murza

Un nourrisson atteint d'une maladie rare fait avancer la sciencemartinBiologie
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