La génétique de la régénération

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Certains animaux sont capables de prouesses incroyables. Si vous coupez la jambe d’une salamandre, elle repoussera. Lorsqu’ils sont menacés, certains geckos lâchent leur queue pour distraire leur prédateur, pour ensuite les repousser.

Comment des animaux arrivent-ils à se régénérer ?

D’autres animaux vont encore plus loin dans ce processus; les vers planariens, les méduses et les anémones de mer peuvent régénérer leur corps après avoir été coupés en deux. Sous la conduite de Mansi Srivastava, professeur adjoint de biologie des organismes et de l’évolution, une équipe de chercheurs apporte un éclairage nouveau sur la manière dont ces animaux réussissent cet exploit, découvrant en cours de route un certain nombre de commutateurs d’ADN qui semblent contrôler les gènes de régénération dans tout le corps.

Srivastava et Andrew Gehrke, stagiaire postdoctoral travaillant dans son laboratoire, ont découvert qu’une partie de l’ADN non codant contrôlait l’activation d’un «gène de contrôle principal» appelé réponse de croissance précoce, ou EGR. Une fois actif, le système EGR contrôle un certain nombre d’autres processus en activant ou désactivant d’autres gènes.

« Ce que nous avons découvert, c’est que ce gène maître déclenche les gènes qui s’activent pendant la régénération », a déclaré Gehrke. « En gros, ce qui se passe, ce sont les régions non codantes qui demandent aux régions codantes de s’allumer ou de se désactiver –  elles agissent comme des commutateurs. »

Pour que ce processus fonctionne, a ajouté Gehrke, l’ADN des cellules du vers, qui est normalement plié et compacté, doit être modifié, permettant ainsi à de nouvelles zones d’activation.

Le génome est très dynamique

«Une grande partie de ces zones très serrées du génome devient physiquement plus ouverte», a-t-il déclaré, «car il existe des commutateurs réglementaires qui doivent activer ou désactiver les gènes. L’un des principaux résultats de cette étude est que le génome est très dynamique et qu’il change réellement pendant la régénération, à mesure que différentes parties s’ouvrent et se ferment ».

Avant que Gehrke et Srivastava puissent comprendre la nature dynamique du génome du ver, ils devaient assembler sa séquence – ce qui n’était pas une mince affaire. «C’est une grande partie de ce document», a déclaré Srivastava. «Nous sommes en train de séquencer le génome de cette espèce, ce qui est important car c’est le premier de ce phylum. Jusqu’à présent, aucune séquence complète du génome de ce ver n’était disponible. »

Il convient également de noter, a-t-elle ajouté, que ce ver représente un nouveau modèle pour cette étude de la régénération. «Des travaux antérieurs sur d’autres espèces nous ont permis d’en apprendre beaucoup sur la régénération», a-t-elle déclaré. « Mais il existe quelques raisons de travailler avec ces nouveaux vers. »

D’une part, ils occupent une position phylogénétique importante. « Donc, la façon dont ils sont liés aux autres animaux nous permet de faire des analyses sur l’évolution. » L’autre raison, a-t-elle dit, est que: « ce sont vraiment de très bons rats de laboratoire. Je les ai rassemblés sur le terrain aux Bermudes il y a un certain nombre d’années au cours de mon postdoc et, depuis que nous les utilisons dans notre laboratoire, ils sont beaucoup plus utilisés que d’autres systèmes. »

Bien que ces outils puissent démontrer la nature dynamique du génome au cours de la régénération, Gehrke a été en mesure d’identifier jusqu’à 18 000 régions qui changent – ce qui est important, a déclaré Srivastava, c’est le sens qu’il a pu tirer de leur étude. Selon elle, les résultats montrent qu’EGR agit comme un interrupteur d’alimentation pour la régénération: une fois activé, d’autres processus peuvent avoir lieu, mais sans cela, rien ne se produirait.

Sans EGR rien ne se passe

« Nous avons pu réduire l’activité de ce gène et nous avons constaté que si vous ne possédez pas de EGR, rien ne se passe », a déclaré Srivastava. «Les animaux ne peuvent tout simplement pas se régénérer. Tous les gènes en aval ne s’allumeront pas, les autres commutateurs ne fonctionneront donc pas. »

Bien que cette étude révèle de nouvelles informations sur le fonctionnement du processus chez les vers, elle peut également aider à expliquer pourquoi cela ne fonctionne pas chez l’homme. « Il s’avère que le EGR, le gène maître et les autres gènes activés et désactivés en aval sont présents chez d’autres espèces, y compris l’homme », a déclaré Gehrke.

« La raison pour laquelle nous avons appelé ce gène dans le EGR des vers est due au fait que sa séquence est similaire à un gène qui a déjà été étudié chez l’homme et d’autres animaux », a déclaré Srivastava. « Si vous avez des cellules humaines dans un plat et que vous les stressez, que ce soit mécaniquement ou que vous y mettiez des toxines, elles expriment tout de suite le EGR. »

Srivastava a déclaré: «si les humains peuvent activer le EGR mais non seulement l’activer, mais le faire lorsque nos cellules sont endommagées, pourquoi ne pouvons-nous pas nous régénérer? La réponse peut être que si le EGR est le commutateur d’alimentation, nous pensons que le câblage est différent. Ce dont parlent les EGR dans les cellules humaines peut être différent de celui du ver, et ce qu’Andrew a fait avec cette étude est de trouver un moyen d’obtenir ce câblage.

Nous voulons donc comprendre quelles sont ces connexions et les appliquer ensuite à d’autres animaux, y compris aux vertébrés qui ne peuvent effectuer qu’une régénération plus limitée. »

Déterminer la nature des commutateurs génétiques

Srivastava et Gehrke ont indiqué qu’ils espéraient pouvoir déterminer si les commutateurs génétiques activés pendant la régénération étaient les mêmes que ceux utilisés pendant le développement et continué à travailler pour mieux comprendre la nature dynamique du génome.

«Maintenant que nous savons ce que sont les commutateurs pour la régénération, nous examinons les commutateurs impliqués dans le développement et si ce sont les mêmes», a déclaré Srivastava. L’équipe s’efforcera également de comprendre les mécanismes précis par lesquels le EGR et d’autres gènes activent le processus de régénération, à la fois pour les vers et pour les autres espèces.

En fin de compte, Srivastava et Gehrke ont déclaré, que cette étude met en évidence l’intérêt de comprendre non seulement le génome, mais également l’ensemble du génome – les parties non codantes ainsi que les parties codantes. «Seulement 2% du génome sont similaires aux protéines», a déclaré Gehrke. «Nous voulions savoir: que font les 98% restants du génome pendant la régénération de tout le corps?

Les gens savent depuis un certain temps que de nombreux changements dans l’ADN qui causent des maladies se produisent dans des régions non codantes, mais elles ont été sous-estimées pour un processus tel que la régénération du corps.

« Je pense que nous venons tout juste de gratter la surface », a-t-il poursuivi. «Nous avons examiné certains de ces commutateurs, mais il y a plusieurs autres aspects de la façon dont le génome interagit à plus grande échelle, pas seulement la manière dont les morceaux s’ouvrent et se ferment et tout cela est important pour activer et désactiver les gènes, donc je pense qu’il y a plusieurs couches de cette nature réglementaire. »

La réponse ne peut provenir que de la partie non codante du génome

«C’est une question très naturelle de regarder le monde naturel et de penser que si un gecko peut le faire, pourquoi ne puis-je pas en faire autant?», a déclaré Srivastava. « Il existe de nombreuses espèces qui peuvent se régénérer et d’autres qui ne le peuvent pas, mais il s’avère que si vous comparez les génomes de tous les animaux, la plupart des gènes que nous avons se trouvent également dans les vers »

« Alors nous pensons que certaines de ces réponses ne proviendront probablement pas de la présence ou non de certains gènes, mais de la manière dont ils sont connectés et cette réponse ne peut provenir que de la partie non codante du génome. »

Cette étude est décrite dans un article du 15 mars paru dans Science.

Source : Harvard University
Crédit photo sur Unsplash : Ferdinand Stöhr

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