L’Alzheimer pourrait être une réaction à une infection

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Qu’est-ce que les gens craignent le plus lors du vieillissement? La réponse est la maladie d’Alzheimer. En effet, un sondage réalisé en 2014 au Royaume-Uni a révélé que les deux tiers des personnes de plus de 50 ans étaient préoccupées par le développement de la démence, qui se manifestait principalement sous la forme de la maladie d’Alzheimer, alors que 10% seulement craignait le cancer.

La maladie d’Alzheimer pourrait être due à une bactérie

Ils craignent cette maladie pour une bonne raison: dans certaines régions, la maladie d’Alzheimer est la principale cause de décès et son nombre de patients devrait tripler d’ici 2050. Cependant, il s’agit également de l’une des rares maladies majeures qui ne peuvent pas être traitées ou guéries. 99,6% des médicaments contre la maladie d’Alzheimer développés entre 2002 et 2012 ont échoué lors des essais cliniques.

Depuis lors, plusieurs traitements qui semblaient prometteurs ont donné des résultats décevants au cours des essais. Malgré les milliers de scientifiques qui mènent des recherches sur la maladie d’Alzheimer, la Food and Drug Administration n’a pas approuvé de nouveau médicament pour l’Alzheimer depuis 2003.

Les médicaments existants ont principalement cherché à inhiber la protéine bêta-amyloïde. Au cours des dernières décennies, la majorité des chercheurs ont convenu que la production anormale de bêta-amyloïde déclenche la neurodégénérescence qui se produit dans la maladie d’Alzheimer. Toutefois, l’échec répété des médicaments semble indiquer que la prétendue «hypothèse bêta de l’amyloïde» pourrait ne pas être tout à fait correcte.

Les partisans convaincus de cette hypothèse affirment que les médicaments étaient soit défectueux, soit non administrés aux patients au bon moment; des agrégats de bêta-amyloïde, appelés plaques, qui peuvent se former dans le cerveau des décennies avant que l’on commence à présenter les symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Le temps nous dira si cette affirmation est valable, car des initiatives telles que l’étude A4 testent des médicaments qui réduisent la production de bêta-amyloïde chez les personnes âgées à risque de souffrir de la maladie d’Alzheimer mais n’ayant pas encore développé les symptômes. Entre-temps, il est intéressant de noter au moins la possibilité que la bêta-amyloïde ne soit pas intrinsèquement pathologique.

Pour être clair, des niveaux excessifs de bêta-amyloïde contribuent certainement à la maladie d’Alzheimer, mais il serait faux de caractériser la bêta-amyloïde en tant que protéine dont le seul rôle dans le cerveau est de provoquer une maladie.

La bêta-amyloïde serait un outil pour lutter contre des agents pathogènes

En outre, ce point de vue n’est pas simplement spéculatif. Selon de récentes hypothèses qui reposent sur de solides bases empiriques, la bêta-amyloïde pourrait en fait être un outil utilisé par le cerveau pour lutter contre la cause sous-jacente de la maladie d’Alzheimer: les infections par des agents pathogènes tels que les virus, les bactéries et les champignons.

De nombreux agents pathogènes différents ont été liés à la maladie d’Alzheimer; le virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) est l’une des plus étudiées. En partie parce qu’il est transmis par voie orale, ce virus est très répandu, il est présent chez plus de 67% des personnes de moins de 50 ans dans le monde. Les effets immédiats du HSV-1 sont pour la plupart inoffensifs: la majorité des personnes infectées présentent un rhume, et certains ne présentent même jamais aucun symptôme.

Mais en 1997, une équipe de scientifiques dirigée par Ruth Itzhaki de l’Université de Manchester a découvert que l’infection à HSV-1 chez les personnes porteuses du gène APOE ε4, associé à elle-même à la maladie d’Alzheimer, était beaucoup plus susceptible de développer cette maladie. Plus récemment, Itzhaki et ses collègues ont montré que le HSV-1 entraînait une augmentation spectaculaire de la production de bêta-amyloïde dans les cultures infectées et que 90% des plaques bêta-amyloïdes contenaient l’ADN viral du HSV-1. Une part importante des recherches menées jusqu’à présent a permis d’établir une corrélation entre le VHS-1 et la maladie d’Alzheimer, mais pas une relation de cause à effet.

Cependant, ces dernières années, William Eimer, qui mène des recherches dans les laboratoires de Rudolph Tanzi et Robert Moir de la faculté de médecine de Harvard, a recherché les mécanismes de causalité par lesquels le HSV-1 déclencherait les signes avant-coureurs de la maladie d’Alzheimer.

En particulier, Eimer et ses collègues ont démontré que la bêta-amyloïde se liait à la surface du HSV-1 et formait des fibrilles afin de piéger le virus avant qu’il n’adhère aux cellules du cerveau. Dans les recherches menées par Eimer, des souris exprimant des concentrations plus élevées de bêta-amyloïde combattaient le virus plus efficacement que les rongeurs normaux.

Des conclusions conformes à l’hypothèse de protection antimicrobienne 

Les conclusions d’Eimer sont conformes à l’hypothèse de protection antimicrobienne (APH), selon laquelle la bêta-amyloïde joue effectivement un rôle positif lorsqu’elle est produite à des concentrations normales: elle protège le cerveau des infections pathogènes. L’APH découle de la découverte que la bêta-amyloïde est très similaire à un peptide antimicrobien appelé LL-37, qui fait partie d’un ancien système immunitaire présent dans de nombreux organismes biologiques.

La bêta-amyloïde en elle-même est une très vieille protéine, qui a peut-être évolué il y a quelque 540 à 630 millions d’années et qui se conserve incroyablement bien chez divers vertébrés. Ainsi, il est possible que la bêta-amyloïde se bat depuis très longtemps contre le HSV-1.

Tanzi et Moir, les neuroscientifiques à l’origine de l’APH, soulignent que de nombreux peptides antimicrobiens, tels que la bêta-amyloïde, modulent plusieurs voies immunitaires, influençant ainsi la réponse du cerveau aux infections pathogènes. (Par exemple, ces peptides peuvent réguler les processus de mort cellulaire.) Lorsque ces voies deviennent suractivées de façon chronique, le cerveau subit une inflammation, ce que Tanzi et d’autres chercheurs considèrent comme la phase la plus importante de la progression de la maladie d’Alzheimer.

En effet, une inflammation pourrait déclencher la mort cellulaire qui se produit dans le cerveau des patients au stade avancé d’Alzheimer. Ironiquement, l’activité de la bêta-amyloïde finit par endommager le cerveau, car elle cherche à atténuer les effets nocifs de l’infection et non à l’exacerber.

L’APH est toujours très controversé. John Hardy, biologiste moléculaire à l’University College de Londres, qui défend l’hypothèse classique de la bêta-amyloïde, estime que les plaques seraient plus largement distribuées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer si la maladie était réellement causée par des agents pathogènes.

De plus, dit-il, un pourcentage faible mais important de patients atteints de la maladie d’Alzheimer hérite de la maladie génétiquement, de sorte que les infections pathogènes ne peuvent pas être entièrement responsables de la maladie. Même Moir reconnaît que nous ne savons toujours pas avec certitude si des agents pathogènes sont une cause ou une conséquence de la maladie d’Alzheimer.

La maladie rend le cerveau plus vulnérable aux infections en affaiblissant la barrière hémato-encéphalique. L’infection peut donc effectivement se produire après qu’un patient ait déjà contracté la maladie d’Alzheimer.

L’acyclovir réduisait les niveaux de bêta-amyloïde

En fin de compte, l’APH bénéficiera d’un soutien accru s’il est démontré que les médicaments qui inhibent l’infection traitent ou préviennent la maladie d’Alzheimer. En fait, il existe déjà des preuves prometteuses suggérant que ces médicaments pourraient être efficaces. En 2011, Itzhaki et ses collègues ont montré que l’acyclovir, un médicament anti-herpès, réduisait les niveaux de bêta-amyloïde dans les cultures cellulaires infectées par le HSV-1.

L’année dernière, une étude portant sur plus de 34 000 patients taïwanais a révélé que les personnes infectées par le VHS-1 étaient 2,56 fois plus susceptibles de développer une démence, mais que le traitement pour le VHS-1 réduisait leur risque de maladie d’Alzheimer de plus de 80%.

Peut-être que si les chercheurs examinaient sérieusement le rôle des agents pathogènes et examinaient plus attentivement leurs interactions avec la bêta-amyloïde ainsi que le rôle de la barrière hémato-encéphalique, nous serions enfin en mesure de surmonter notre impasse actuelle pour trouver un remède.

Dans le laboratoire de Tanzi à la Harvard Medical School, ils poursuivent activement ces pistes en développant une technologie de pointe pour évaluer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans un modèle de culture cellulaire tridimensionnel.

Ce n’est que grâce à ces types d’approches novatrices que nous pourrons accélérer le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans le but de traiter et, à terme, d’éradiquer cette maladie énigmatique.

Au sujet des auteurs

Kenneth Shinozuka est un étudiant junior en neurosciences à Harvard. Depuis juin 2017, il mène des recherches sur l’hypothèse de protection antimicrobienne de la maladie d’Alzheimer sous la supervision de Rudolph Tanzi et William Eimer de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement de la faculté de médecine de Harvard. Il est l’inventeur de SafeWander, un capteur portable pour prévenir les chutes chez les patients atteints de démence et les personnes âgées. Il dirige également un blog sur la conscience, un sujet qu’il se propose d’étudier sous l’angle des neurosciences, de la philosophie, de la physique.

Dhruva (Drew) Gupta est étudiante en neurobiologie à Yale. Ayant étudié la maladie d’Alzheimer dans les facultés de médecine de Harvard et de Yale. Ses expériences vont de l’exploration de l’hypothèse amyloïde aux applications de la thérapie génique. Sous la supervision de Se Hoon Choi et de Rudolph Tanzi de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement à Harvard, elle évalue les effets de la dégradation de la barrière hémato-encéphalique due à la maladie d’Alzheimer. Elle est actuellement rédactrice en chef du Yale Journal of Medicine and Law et rédactrice en chef du Yale Journal of Human Rights. Drew siège également au conseil d’administration d’une organisation à but non lucratif appelée Dose of Justice, qu’elle a créée en 2016 et qui est dédiée à la lutte contre la stigmatisation des jeunes dans l’épidémie des opioïdes.

Source :  Scientific American
Crédit photo : Pixabay

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