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La forme la plus courante de cancer du cerveau, appelée glioblastome, est notoirement rusée et considérée comme le cancer le plus meurtrier chez l’homme. Les glioblastomes pénètrent dans le tissu cérébral normal de manière diffuse et irrégulière, ce qui en fait des cauchemars chirurgicaux. Et il mute à un rythme si rapide que la plupart des traitements anticancéreux actuellement disponibles ne peuvent le suivre. Même les cellules tumorales voisines peuvent être génétiquement distinctes, et donc difficiles à cibler avec une seule thérapie.

Le glioblastome est le pire des cancers du cerveau

Les taux de survie des glioblastomes ont connu une modeste hausse dans les années 1980, lorsque la radiothérapie est devenue un élément standard du protocole de traitement. Les patients pouvaient s’attendre à vivre encore près d’un an après le diagnostic, soit une augmentation de quatre à six mois seulement. L’introduction du témozolomide, un médicament de chimiothérapie, au cours des années 2000 a augmenté la survie de quelques mois de plus. Mais depuis lors, les taux de survie des patients ont stagné.
De nouvelles approches pour traiter ce fléau du cerveau sont absolument nécessaires. Et de nombreux experts insistent sur le fait que pour combattre le glioblastome, il est nécessaire de personnaliser les soins en fonction de la tumeur du patient et de la signature moléculaire particulière du cancer. Une méthode de test des traitements anticancéreux, y compris les glioblastomes, a été appelée modèle de cancer «ex vivo», dans lequel des cellules malignes sont sondées en laboratoire. Également appelés «avatars» tumoraux, ils permettent aux chercheurs de tester un médicament sur les cellules cancéreuses des patients avant de l’introduire dans leur corps.
Un certain nombre de modèles ex vivo ont été essayés au fil des ans: une culture de cellules tumorales dans des boîtes de Pétri; les greffer dans des modèles animaux; même en croissance “organoïdes” (tumeurs tridimensionnelles développées sur une matrice de support). Ces techniques ont connu des succès variables selon le type de tumeur, mais aucune ne s’est avérée particulièrement utile pour le glioblastome.

Un glioblastome sur puce

Un rapport sur une nouvelle technologie de recherche publié récemment dans la revue Nature Biomedical Engineering pourrait répondre aux limites des approches ex vivo antérieures. En bref, les chercheurs ont concocté un glioblastome sur puce. Des modèles à base de puces de divers organes et maladies, y compris de nombreux cancers, ont fait leurs débuts au cours des dernières années.
Ils sont construits en alignant une micropuce en plastique avec des cellules humaines vivantes imitant un organe ou une maladie en particulier, dans un but de simplification, de réduction des coûts et d’accroissement de l’efficacité des tests de dépistage. Le Wyss Institute de l’Université de Harvard et d’autres groupes ont fait des progrès impressionnants dans l’élaboration de plusieurs modèles biologiques à base de puces. Des modèles de puces du poumon, de l’intestin, de la peau, de la moelle osseuse, de la SLA – même la barrière hémato-encéphalique – ont été testés.
Ce nouveau rapport d’une puce de chercheurs en Corée du Sud pourrait représenter le modèle ex vivo le plus avancé d’un glioblastome à ce jour. Les auteurs ont utilisé la technologie de bio-impression pour placer les cellules tumorales du cerveau de patients humains sur la puce, aux côtés de cellules ressemblant à des vaisseaux sanguins, imprimées en anneau autour de la tumeur, reproduisant ainsi l’apport vital en oxygène requis par un glioblastome.
Enfin, les chercheurs ont également incorporé dans leur modèle une «matrice extracellulaire», le réseau tridimensionnel de tissu conjonctif, des enzymes et d’autres protéines qui soutiennent les cellules animales, y compris les tumeurs. On pense que cette matrice joue un rôle essentiel dans le comportement du cancer dans le corps.
Ce nouveau modèle reproduit avec succès les réponses au traitement observées chez les patients à partir desquels les échantillons de tumeur ont été dérivés. Les tumeurs à puce de patients hautement résistants au schéma thérapeutique standard du glioblastome – radiothérapie associée au témozolomide – n’ont pas répondu au traitement. Les tumeurs imprimées chez des patients moins résistants se sont révélées plus réactives au traitement.
«Pour autant que je sache, notre bio-impression du cancer sur puce a été réalisée pour la première fois», déclare Dong-Woo Cho, professeur au département de génie mécanique de l’Université des sciences et technologies de Pohang en Corée du Sud et auteur principal du nouveau rapport. « En outre, notre étude est la première tentative de reproduire les réponses thérapeutiques du patient avec un cancer sur puce personnalisé. »

Le modèle de puce pourrait aider à prolonger la survie des patients

Cho pense qu’à terme, leur modèle de puce pourrait aider à prolonger la survie des patients atteints de glioblastomes en guidant la sélection du traitement approprié. «Je pense que le jour où nous testerons des cellules cancéreuses dérivées de patients cultivés avec une plate-forme imitant la véritable biologie du cancer viendra bientôt», a-t-il déclaré.
Nader Sanai, neurochirurgien du Barrow Neurologic Institute à Phoenix, spécialiste du cancer du cerveau, soutient la recherche sur la modélisation ex vivo. Pourtant, malgré des avancées comparables à celles du groupe coréen, il estime que ces approches présentent encore des limites importantes. «Le problème avec tous ces modèles est qu’ils ne peuvent tout simplement pas recréer complètement ce qui se passe dans le cerveau du patient», a expliqué Sanai. «La raison est en partie parce que vous ne prenez que des cellules d’une petite partie de la tumeur; mais les glioblastomes ne sont pas homogènes. »
Il dit que l’une des caractéristiques les plus difficiles des glioblastomes est leur hétérogénéité: «Ce sont des collections de cellules très disparates, beaucoup utilisant des voies biologiques différentes. C’est pourquoi la plupart des médicaments n’ont pas fonctionné et que tant de modèles ne représentent pas la biologie complète de ces tumeurs. »
Sanai dirige le Ivy Bum Tumor Centre de Barrow, une collaboration avec la Fondation Ivy dédiée au traitement d’un jour du cancer du cerveau (Barrow traite plus de patients atteints de tumeurs au cerveau que tout autres endroits aux États-Unis). Dans le cadre de ses fonctions de directeur, il supervise le programme d’essais cliniques de la phase 0 du centre. Les essais de phase 0 permettent de mieux adapter le traitement médicamenteux à chaque patient.
Au cours d’un tel essai, une analyse génétique est effectuée sur des échantillons de tumeur chirurgicale antérieurs d’un patient donné pour aider à déterminer quelle combinaison de médicaments expérimentaux est la plus sensée à essayer. Bon nombre des médicaments qu’ils expérimentent sont déjà testés pour d’autres types de cancer, de sorte qu’ils ont souvent fait leurs preuves en matière de sécurité.
Ensuite, avant qu’un patient subisse une opération de suivi pour retirer une tumeur nouvellement développée, Sanai et son équipe administrent leur cocktail de médicaments chimiothérapeutiques. L’objectif est de répondre à deux questions: leur schéma thérapeutique se rend-il réellement à la tumeur et s’attaque-t-il aux cibles moléculaires auxquelles il était destiné?
Traiter le glioblastome semble être une entreprise énorme. Même le cancer du pancréas, largement considéré comme le deuxième diagnostic de cancer le plus grave, présente quelques pistes génétiques qui laissent supposer qu’une thérapie commune chez les patients est une possibilité. Bien que cela n’ait pas été le cas avec le glioblastome, des recherches encourageantes continuent de se faire.

Le glioblastome peut muter et conduire à un développement précoce 

Une étude publiée la semaine dernière dans Cancer Cell a rapporté trois altérations génétiques spécifiques qui semblent conduire au développement précoce des glioblastomes. Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer ont testé des échantillons de glioblastome provenant de 50 patients, comprenant à la fois leur tumeur initiale et leurs éventuelles récidives.
En analysant les génomes des tumeurs, ils ont pu retracer la mutation et l’évolution de ces tumeurs. Ils ont constaté qu’en moyenne, les glioblastomes s’étaient développés jusqu’à sept ans avant le diagnostic, une découverte surprenante étant donné le taux de prolifération présumé de ces cancers.
Les chercheurs ont découvert que tous les glioblastomes testés présentaient au moins une des trois altérations génétiques spécifiques au début de leur développement. Il s’agissait d’un gain complet ou partiel du chromosome 7 ou 10, ou d’une perte partielle du chromosome 9.
Ces altérations génétiques semblent seulement conduire la croissance tumorale tôt dans le développement du glioblastome. Les tumeurs récurrentes, en revanche, ne semblaient pas avoir de mutations spécifiques communes parmi elles. Ceci suggère que les traitements actuels contre le glioblastome ne créent pas de pression sélective et ne favorisent pas la formation de tumeurs récurrentes résistantes.
L’implication de ces résultats est que l’échec de tant de médicaments expérimentaux dans le glioblastome est dû au fait qu’ils ne s’attaquent pas efficacement à la tumeur, par rapport au scénario alternatif où le cancer dépasse le traitement potentiellement efficace par mutation.

Pour compliquer tout cela il y aurait des centaines de sous-types de glioblastome

Les auteurs soutiennent que leurs travaux suggèrent que nous avons un besoin urgent de nouveaux traitements pour le glioblastome. Sanai, pour sa part, suggère qu’à l’avenir, tout le concept de glioblastomes puisse évoluer. «Actuellement, nous avons tendance à penser que le glioblastome est une maladie unique», dit-il. « Cependant, nous la divisons déjà en sous-ensembles avec des profils biologiques uniques. » Il pense qu’il n’y a pas que quelques sous-types de glioblastome, mais probablement des centaines, sinon plus.
«Je pense que le terme glioblastome sera un peu anachronique», prévoit-il. «Je pense que nous devrons approfondir divers biomarqueurs et les modifications génétiques des variantes spécifiques. Nous devrons personnaliser le traitement. C’est ainsi que nous ferons le plus de progrès. »
Source : Scientific American
Crédit photo : Pixabay