Un médicament repositionné pourrait aider contre l’Alzheimer

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Les maladies neurodégénératives impliquent toutes l’accumulation de versions toxiques de protéines naturellement produites dans le cerveau. Plusieurs protéines sont souvent anormales chez un patient et la même protéine aberrante peut être impliquée dans plusieurs conditions différentes.

Un médicament contre le cancer pourrait lutter contre l’Alzheimer 

Une des coupables les plus courantes est la protéine tau, qui est anormale dans diverses conditions: l’encéphalopathie traumatique chronique, le trouble neurodégénératif causé par un traumatisme crânien répété; un groupe de conditions connu collectivement comme la démence fronto-temporale; et, plus encore plus célèbre, la maladie d’Alzheimer (AD).

Normalement, tau stabilise les structures à l’intérieur des connexions neuronales, appelées microtubules, qui facilitent la communication chimique entre les cellules. Dans les états pathologiques, la protéine tau est modifiée chimiquement, se déformant et se détachant des microtubules. Ces versions toxiques s’accumulent dans des structures appelées «enchevêtrements neurofibrillaires» qui perturbent la capacité des cellules à communiquer et peuvent déclencher d’autres formes de lésions, telles que l’inflammation.

La protéine tau est impliquée dans l’AD, mais on pense que les anomalies d’une protéine différente, la bêta-amyloïde, sont le déclencheur initial d’une chaîne d’événements biologiques (y compris la pathologie par tau) qui sous-tendent la neurodégénérescence. C’est la raison pour laquelle la plupart des médicaments antidépresseurs mis au point à ce jour ont ciblé le peptide amyloïde, bien que l’attention croissante ait été portée sur la protéine tau, en raison de l’échec de plusieurs médicaments destinés à éliminer cette substance.

Le lonafarnib pourrait traiter les maladies impliquant la protéine tau

Une nouvelle étude, publiée mercredi dans Science Translational Medicine, suggère qu’un médicament existant, le lonafarnib, pourrait être utilisé pour traiter les maladies neurodégénératives impliquant la protéine tau. Une équipe de chercheurs, dirigée par le neuroscientifique Kenneth Kosik de l’Université de Californie à Santa Barbara, a découvert que ce médicament avait des effets bénéfiques sur la maladie d’Alzheimer liée à la protéine tau chez la souris, s’il était administré tôt sur une longue période.

Ils ont également trouvé des preuves suggérant que cela fonctionne via un mécanisme biologique inconnu jusqu’alors. «Cela ouvre une voie jusque-là totalement insoupçonnée pour la dégradation de la protéine tau», déclare Kosik, chercheur de longue date sur la protéine tau. «Nous n’avons pas tous les détails moléculaires, mais c’est un endroit à regarder qui regorge de nouvelles opportunités.»

Le dernier grand espoir d’une avancée majeure pour la maladie d’Alzheimer était sur le point de disparaître la semaine dernière, lorsque la compagnie pharmaceutique Biogen a annoncé l’arrêt de deux essais cliniques en phase finale d’un traitement contre la maladie d’Alzheimer, avec l’aducanumab.

Ce médicament est un anticorps visant à éliminer les «plaques» amyloïdes présentes dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les premiers résultats des essais avaient montré des résultats prometteurs, mais, comme plusieurs auparavant, ils ont rencontré un dernier obstacle. «Compte tenu du recul que nous avons connu récemment, et plusieurs auparavant, avec l’amyloïde, ce domaine est un peu désespéré pour trouver de nouvelles approches», dit Kosik. « Je pense que l’intérêt pour tau va augmenter. »

L’équipe a tout d’abord découvert que le lonafarnib réduisait la protéine tau anormale dans les cultures cellulaires, puis s’affairait à la tester chez des souris conçues pour posséder une version mutante du gène tau humain. Ces souris, qui sont couramment utilisées comme modèle de la démence fronto-temporale, commencent à développer une pathologie à la protéine tau, une inflammation du cerveau et des problèmes de comportement, après 10 semaines et, à 20 semaines, toutes atteignent des stades avancés.

Les chercheurs ont commencé à administrer le lonafarnib aux souris à 10 semaines d’intervalle, selon un calendrier intermittent de cinq à cinq jours d’arrêt, puis les ont évalué à 20 semaines. Le traitement a nettement réduit les comportements anormaux observés chez les souris non traitées, tels que les cercles continus et l’absence de comportement normal dans la construction du cerveau. « Cela a eu des effets assez drastique », dit Kosik. «Tous les animaux témoins, à l’âge de 20 semaines, étaient vraiment malades et nos souris traitées ne l’étaient pas.»

Le lonafarnib a réduit les anomalies de la protéine tau

Cela a également réduit les anomalies de la protéine tau, la formation des enchevêtrements, l’atrophie cérébrale et l’inflammation. «Nous avons été très étonnés de constater que les dépôts de l’enchevêtrement tau étaient minimes», déclare Kosik. « Il y avait également une réduction, mais pas l’élimination, de l’inflammation cérébrale connue sous le nom de microgliose ».

Ce médicament semble fonctionner d’une manière fondamentalement différente des approches précédentes, en activant des systèmes de nettoyage des déchets cellulaires pour décomposer les protéines toxiques. Les stratégies précédentes comprenaient la réduction de la production de tau, le blocage de son agrégation ou la désactivation de l’expression du gène tau.

Ces efforts ont rencontré un succès mitigé, mais les nouvelles découvertes impliquent que les propres systèmes des cellules peuvent être recrutés pour éliminer les formes pathologiques de tau. «L’approche a beaucoup de sens», déclare le neuroscientifique Eckhard Mandelkow du Centre allemand des maladies neurodégénératives, qui n’a pas participé à cette étude.

Ces processus de nettoyage, connus sous le nom d’autophagie, livrent des débris cellulaires à un compartiment de la cellule appelé le lysosome, qui décompose les déchets en ses composants en vue de leur recyclage. L’équipe a montré que le lonafranib avait une incidence sur les trois «voies» de l’autophagie, ce qui suggère que ce médicament pourrait exercer ses effets bénéfiques en influençant l’activité des lysosomes. Ce n’est pas clair, mais cela semble impliquer une protéine appelée Rhes.

Le lonafranib bloque également une enzyme 

Le lonafranib bloque une enzyme (appelée farnésyl-transférase) qui facilite normalement l’activité d’une classe de protéines, y compris la Rhes, impliquées dans la progression du cycle d’événements menant à la division cellulaire. C’est pourquoi des inhibiteurs de cette enzyme, comme le lonafranib, ont été testés en tant que médicaments anticancéreux. Pourquoi bloquer l’interaction de Rhes avec les cellules devrait améliorer l’activité des lysosomes, mais l’équipe de Kosik souhaite ensuite sonder cette question.

Les chercheurs ont d’autres raisons de penser que le Ionafranib agit en influençant la Rhes, au-delà de simplement noter qu’elle est l’une des principales cibles de l’enzyme que ce médicament bloque. Tout d’abord, lorsqu’ils ont analysé les gènes perturbés dans les lignées de cellules souches dérivées de personnes présentant des mutations de la protéine tau, le gène RASD2 codant pour Rhes a été détecté.

Deuxièmement, les chercheurs ont manipulé génétiquement directement les niveaux de Rhes dans le cerveau des souris. Ils ont constaté que la réduction de Rhes reproduisait les effets obtenus avec le traitement par le Ionafranib. Cette observation suggère que ce médicament réduit les niveaux de Rhes, ce qui active la lysosomale, ce qui élimine ensuite les protéines tau incriminées. «C’est une hypothèse thérapeutique fascinante», déclare Larry Refolo, directeur de la découverte et du développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer à l’Institut national du vieillissement, un département des Instituts nationaux de la santé, qui n’a pas participé à cette étude.

Un médicament déjà bien connu

Le Lonafarnib a été largement étudié dans la recherche sur le cancer et a été qualifié par la FDA d’un traitement révolutionnaire contre l’hépatite D. *Ce médicament a déjà un profil d’innocuité significatif pour différentes populations de patients, ce qui le rend attrayant pour sa réorientation du traitement contre la tauopathie », dit Refolo. Une mise en garde importante est que ce médicament n’a eu ces effets que lorsqu’il a été administré tôt.

Aucun bénéfice n’a été observé chez les souris dont le traitement a débuté à 20 semaines. «Cela retarde l’apparition mais ne renverse pas la pathologie tau», déclare Mandelkow. « Cependant, ce serait une étape majeure, car un délai important permettrait aux patients de prolonger leur vie utile, un objectif qui est depuis longtemps à l’ordre du jour des NIH. »

Une possibilité intrigante tient au fait que l’équipe a découvert des taux de Rhes réduits et non augmentés dans les lignées de cellules souches humaines avec la tau mutante. « La raison pour laquelle nous pensons que Rhes a diminué est que ces cellules détectaient la tau aberrante et s’autoréglementaient pour réduire les niveaux de Rhes afin d’activer l’autophagie et d’éliminer les protéines aberrantes », explique Kosik.

« La Rhes semble moduler les niveaux de tau jusqu’à ce que sa capacité à le faire soit surmontée. » L’implication est que les cellules peuvent détecter même de très faibles niveaux de tau anormal. «Si nous avons raison, ajoute-t-il, le système lysosomal pourrait même détecter des molécules uniques de tau aberrant et allumer un système pour les éliminer.» Si cette hypothèse est correcte, comprendre le fonctionnement de ce processus pourrait conduire à un nouveau moyen de détection précoce et de traitement de la maladie d’Alzheimer.

Kosik fait valoir que la biologie cellulaire impliquée par cette recherche devrait être pleinement explorée avant de poursuivre des essais cliniques ciblant la protéine tau. La principale approche à l’heure actuelle consiste à cibler la protéine tau avec des anticorps. « J’espère vraiment que les personnes tau ne commettront pas la même erreur que les personnes amyloïdes, en utilisant plusieurs essais d’anticorps contre tau avant que nous ne sachions vraiment si elles visent la bonne cible », dit Kosik. « Nous ne le savions pas pour l’amyloïde et nous ne le savons pas pour tau. »

La forme toxique n’a pas encore été identifiée

La protéine tau peut prendre plusieurs formes et le groupe du généticien Michel Goedert de l’Université de Cambridge au Royaume-Uni a récemment publié des preuves montrant que différentes formes sont spécifiques à différentes conditions. Tau existe également sous forme soluble (liquide) et insoluble (précipité solide). « Nous ne savons même pas encore quelle est la forme toxique », déclare Kosik.

De plus, les chercheurs ne savent pas encore si les anticorps peuvent accéder aux molécules incriminées, même si les bonnes cibles sont identifiées. « Il existe de nombreuses raisons pour lesquelles nous ne disposons pas de suffisamment de connaissances pour investir des centaines de millions de dollars dans les essais avec des anticorps contre tau », déclare Kosik. « Et subir la même démoralisation que nous avons connue avec la bêta-amyloïde. » Mais l’espoir semble quand même se profiler à l’horizon car d’autres chercheurs ont testé ce médicament, notamment ceux de l’UC Santa Barbara, et les résultats sont prometteurs.

Source : Scientific American
Crédit photo sur Unsplash : Alina Grubnyak

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