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La dépression majeure, l’obésité et la douleur chronique sont tous liées aux effets d’une protéine, appelée «protéine de liaison à la FK506 51» ou FKBP51. Jusqu’à présent, la difficulté de trouver quelque chose d’assez spécifique pour faire le travail et ne pas affecter de protéines similaires entravait les efforts visant à inhiber cette cible.

Une protéine cause plusieurs affections chroniques

À présent, un groupe de recherche a mis au point un composé hautement sélectif capable de bloquer efficacement la FKBP51 chez la souris, soulageant ainsi la douleur chronique et ayant des effets positifs sur l’obésité et l’humeur induites par l’alimentation. Ce nouveau composé pourrait également avoir des applications dans l’alcoolisme et le cancer du cerveau.
« La protéine FKBP51 joue un rôle important dans la dépression, l’obésité, le diabète et la douleur chronique », explique Felix Hausch, Ph.D., principal chercheur du projet. «Nous avons développé le premier inhibiteur de la FKBP51 extrêmement puissant et hautement sélectif, appelé SAFit2, qui est actuellement testé sur des souris. L’inhibition de la FKBP51 pourrait donc être une nouvelle option thérapeutique pour traiter toutes ces affections.  »
Hausch, qui est à l’Université technique de Darmstadt, a lancé le projet lorsque des études ont été publiées reliant cette protéine à la dépression. «Le rôle particulier de régulateur qu’il semblait se produire dans les cellules m’intriguait, a-t-il déclaré. «Et il y avait un produit naturel connu qui pouvait servir de point de départ. Cela semblait à une protéine intéressante sur laquelle travailler.  »
La FKBP51 est exprimée à de multiples endroits dans le corps, tels que le cerveau, le tissu musculaire squelettique et la graisse. Elle a également de multiples effets. Par exemple, elle peut limiter l’absorption de glucose et le brunissement des graisses, de sorte que le corps stocke les graisses au lieu de les brûler. Cela affecte également les réponses au stress. Ainsi, Hausch et ses collègues ont compris que le blocage de cette protéine pourrait être la clé du développement de médicaments destinés à traiter diverses affections.

Trouver des inhibiteurs hautement sélectifs

Mais la FKBP51 ressemble beaucoup à son plus proche cousin la FKBP52. «Ces deux protéines ont une structure très similaire, mais elles agissent de manière opposée dans les cellules», explique Hausch. «Nous avons cette situation de yin et de yang. On pense que la sélectivité entre ces deux protéines est cruciale, mais cela est difficile à obtenir car les deux protéines sont presque similaires. Nous avons découvert que la FKBP51 pouvait changer de forme d’une manière que la FKBP52 ne pouvait pas,, ce qui a permis le développement d’inhibiteurs hautement sélectifs. »
Les chercheurs ont maintenant utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire pour détecter un site de liaison précédemment caché dans la FKBP51. Cette approche pourrait aider d’autres chercheurs à identifier des sites de liaison «cryptiques» similaires dans des cibles de médicaments dans le futur, dit Hausch.
Son équipe teste actuellement le SAFit2, l’inhibiteur principal de la FKBP51 développé à partir de ces études, chez l’animal. «Cela aide en effet les souris à mieux faire face aux situations stressantes», déclare Hausch. Chez la souris, le SAFit2 a réduit les niveaux d’hormone de stress, favorisé une adaptation plus active au stress, avait un effet synergique avec des antidépresseurs, protégeait contre la prise de poids, aidait à normaliser les niveaux de glucose et réduisait la douleur chez trois modèles animaux.

Des inhibiteurs de la FKBP51 contre le cancer et l’alcoolisme

Selon Hausch, il reste encore beaucoup à faire pour amener les inhibiteurs de la FKBP1 au point où ils pourraient être utilisés comme molécule médicamenteuse dans le cadre d’essais sur l’homme. Parallèlement, l’équipe explore également des inhibiteurs de la FKBP51 dans d’autres applications. Jusqu’à présent, le groupe a mené un certain nombre d’études chez la souris sur l’implication de la FKBP51 dans l’alcoolisme, mais les résultats sont encore préliminaires. En outre, Hausch souligne que certains types de tumeurs du glioblastome surexpriment la FKBP51.
Il espère que ce résultat indiquera que les inhibiteurs de la FKBP51 pourraient être utilisés dans le traitement du cancer, lorsque les tumeurs des patients mutent au-delà de la capacité des médicaments actuels à les traiter. «Nous pourrons peut-être les sensibiliser à différents types de chimiothérapie à l’aide de ces inhibiteurs spécifiques», dit-il.
Les chercheurs présenteront leurs résultats à la réunion et exposition nationales du printemps 2019 de l’American Chemical Society (ACS). Cette recherche sera également présentée en direct sur Youtube.
Source : ACS Chemistry for life
Crédit photo sur Unspalsh : Kunj Parekh