Comment la kétamine modifie le cerveau du patient déprimé

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Le mois dernier, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé un traitement contre la dépression à base de kétamine, en partie parce que ce médicament représente une approche totalement nouvelle pour traiter une maladie que l’Organisation mondiale de la santé a qualifiée de principale cause d’invalidité dans le monde. L’approbation de la FDA constitue le premier type de médicament psychiatrique véritablement nouveau, quelle que soit la maladie, à être commercialisé depuis plus de 30 ans.

La kétamine contre la dépression

La kétamine anesthésique, bien que mieux connue en tant que médicament de fête, stimule l’enthousiasme de la psychiatrie depuis près de 20 ans, depuis que les chercheurs ont démontré pour la première fois qu’elle soulageait la dépression en quelques heures. L’inversion rapide des symptômes contrastait fortement avec les antidépresseurs existants, qui mettent des semaines à commencer à agir. Des études ultérieures ont montré que la kétamine est efficace chez les patients qui ne répondent pas à plusieurs autres traitements et sont donc considérés comme « résistants au traitement ».

Malgré cette excitation, les chercheurs ne savent toujours pas exactement comment la kétamine produisait ses effets. Une théorie dominante proposait que le fait de stimuler la repousse des synapses (connexions entre neurones), permettait de recâbler efficacement le cerveau. Les chercheurs ont constaté ces effets dans le cerveau des animaux, mais les détails exacts et le timing demeuraient insaisissables.

Une nouvelle étude, menée par une équipe dirigée par le neuroscientifique et psychiatre Conor Liston de Weill Cornell Medicine, a confirmé que la croissance de la synapse était impliquée, mais pas dans les attentes de nombreux chercheurs. En utilisant une technologie de pointe pour visualiser et manipuler le cerveau de souris stressées, l’étude a révélé comment la kétamine induisait des modifications du fonctionnement des circuits cérébraux, améliorant le comportement des souris «déprimées» en trois heures et ne stimulant que plus tard la régénération des synapses.

En plus de jeter un nouvel éclairage sur la biologie sous-jacente de la dépression, ce travail suggère de nouvelles pistes pour explorer les moyens de maintenir les effets des antidépresseurs à long terme. « C’est un exploit technique remarquable, car ils ont pu visualiser les modifications des circuits neuronaux au fil du temps, correspondant aux effets comportementaux de la kétamine », déclare Carlos Zarate, chef de la branche Thérapeutique expérimentale et physiopathologie de l’Institut national de la santé mentale, qui n’était pas impliqué dans cette étude. « Ce travail définira probablement la voie à suivre pour les traitements avant de les transférer à une clinique. »

La kétamine ne fonctionne pas comme les autres antidépresseurs 

De plus les chercheurs sont enthousiasmés par la kétamine, car son action est différente de celle des antidépresseurs existants. Plutôt que d’affecter l’un des neurotransmetteurs «monoamines» (sérotonine, noradrénaline et dopamine), comme le font les antidépresseurs classiques, il agit sur le glutamate – le messager chimique le plus répandu dans le cerveau. Le glutamate joue un rôle important dans les changements que subissent les synapses en réponse aux expériences qui sous-tendent l’apprentissage et la mémoire. C’est pourquoi les chercheurs ont suspecté une telle « neuroplasticité » d’être au cœur des effets antidépresseurs de la kétamine.

Mais le principal inconvénient de la kétamine est ses effets secondaires, qui incluent des expériences hors du corps, des problèmes de dépendance et des problèmes de vessie. Ce n’est pas non plus un « remède ». La majorité des bénéficiaires souffrant de dépression grave et difficile à traiter finiront par rechuter. Une série de doses multiples disparaît généralement en quelques semaines à quelques mois. On sait peu de choses sur la biologie sous-jacente des états dépressifs, de la rémission et des rechutes. « Une grande question concerne les mécanismes qui assurent la médiation des transitions entre les états de dépression au fil du temps », a déclaré Liston. « Nous essayions de mieux gérer cela dans l’espoir de pouvoir trouver de meilleurs moyens de prévenir la dépression et de maintenir le rétablissement. »

Le stress chronique épuise les synapses dans certaines régions du cerveau, notamment le cortex préfrontal médian (mPFC), une zone impliquée dans de multiples aspects de la dépression. Les souris soumises au stress manifestaient des comportements dépressifs et s’amélioraient souvent avec un traitement antidépresseur. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé des microscopes optiques pour observer de minuscules structures appelées épines situées sur des dendrites (fils « d’entrée » d’un neurone) dans la mPFC de souris stressées. Les épines jouent un rôle-clé car elles forment des synapses si elles survivent plus de quelques jours.

Pour l’expérience, certaines souris sont devenues stressées lorsqu’elles ont été immobilisées à plusieurs reprises, d’autres l’ont été après avoir reçu de la corticostérone, une hormone du stress. « C’est l’une des forces de cette étude », déclare la neuroscientifique Anna Beyeler, de l’Université de Bordeaux, en France, qui n’a pas participé à ce travail mais a rédigé un article de commentaire dans Science.

« Si vous êtes capable d’observer les mêmes effets dans deux modèles différents, cela renforce vraiment les résultats. » L’équipe a d’abord observé les effets en soumettant les souris à un stress pendant 21 jours, confirmant que cela entraînait la perte d’épines. Les pertes n’étaient pas aléatoires, mais regroupées sur certaines branches de dendrite, suggérant que les dommages ciblaient des circuits cérébraux spécifiques.

Les chercheurs ont ensuite regardé un jour après l’administration de la kétamine et ont constaté que le nombre d’épines avait augmenté. Un peu plus de la moitié est apparue au même endroit que les épines précédemment perdues, suggérant une inversion partielle des dommages induits par le stress. Les comportements analogues à la dépression causés par le stress se sont également améliorés. L’équipe a mesuré la fonction des circuits cérébraux dans la mPFC, également perturbée par le stress, en calculant le degré de coordination de l’activité dans les cellules, une mesure que les chercheurs appellent «connectivité fonctionnelle». Cela aussi s’est amélioré avec la kétamine.

Les améliorations s’étaient produites en moins de trois heures

Lorsque l’équipe a examiné de près le calendrier de toutes ces activités, elle a constaté que les améliorations du comportement et du fonctionnement du circuit s’étaient produites en moins de trois heures, mais que de nouvelles épines étaient apparues que 12 à 24 heures après le traitement. Cela suggère que la formation de nouvelles synapses est une conséquence plutôt qu’une cause de l’amélioration de la fonction du circuit.

Cependant, ils ont également constaté que les souris qui avaient plus d’épines après le traitement donnaient de meilleurs résultats deux à sept jours plus tard. « Ces résultats suggèrent qu’une activité globale accrue contribue aux effets rapides de la kétamine, tandis qu’une formation accrue de la colonne vertébrale contribue aux actions antidépressives soutenues de la kétamine », explique le neuroscientifique Ronald Duman, de la Yale School of Medicine, qui n’a pas participé à cette étude. Bien que les détails moléculaires de ce qui se passe dans les premières heures ne soient pas encore bien compris, il semble qu’un rétablissement de l’activité du circuit coordonné ait lieu en premier lieu; des effets de neuroplasticité dans les synapses enracinent ensuite les avantages comportementaux au fil du temps.

Pour prouver que les nouvelles synapses étaient une cause des effets antidépresseurs, plutôt que de simplement coïncider avec l’amélioration des comportements, l’équipe a utilisé une nouvelle technique optogénétique, qui leur a permis d’éliminer les épines nouvellement formées en utilisant la lumière. L’optogenetique fonctionne en introduisant des virus qui ciblent génétiquement les cellules, les amenant à produire des protéines sensibles à la lumière. Dans ce cas, la protéine est exprimée dans les synapses nouvellement formées et l’exposition à la lumière bleue provoque l’effondrement de la synapse.

Les chercheurs ont découvert que l’élimination des synapses nouvellement formées chez les souris traitées à la kétamine abolissait certains des effets positifs du médicament deux jours après le traitement, confirmant ainsi la nécessité de nouvelles synapses pour maintenir les bénéfices de la kétamine. « De nombreux mécanismes sont certainement impliqués dans la détermination des causes de la rechute de certaines personnes et d’autres non, » mais nous pensons que nos travaux montrent qu’un de ceux-ci implique la durabilité de ces nouvelles synapses qui se forment. »

Utiliser d’autres médicaments pour maintenir la rémission 

Liston ajoute: « nos résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche, suggérant que des interventions visant à améliorer la survie de ces nouvelles synapses pourraient être utiles pour étendre les effets antidépresseurs de la kétamine. » L’implication est que le ciblage d’épines nouvellement formées pourrait être utile pour maintenir la rémission après un traitement à la kétamine. « C’est une excellente question à laquelle le domaine a réfléchi », a déclaré Duman. « Cela pourrait inclure d’autres médicaments qui cibleraient la stabilisation des épines, ou des thérapies comportementales conçues pour engager les nouvelles synapses et circuits, et ainsi les renforçant. »

L’étude a utilisé trois tests comportementaux: un impliquant l’exploration, un second une lutte pour s’échapper et un troisième une évaluation de l’intérêt des souris pour une solution sucrée. Ce dernier test est conçu pour mesurer l’anhédonie – un symptôme de dépression dans lequel la capacité à éprouver du plaisir est perdue. Ce test n’a pas été affecté par la suppression des épines nouvellement formées, suggérant que la formation de nouvelles synapses dans le mPFC est importante pour certains symptômes, tels que l’apathie, mais pas pour d’autres (anhédonie), et que différents aspects de la dépression impliquent divers circuits cérébraux.

Ces résultats pourraient être liés à une étude publiée l’année dernière qui a révélé que l’activité dans une autre région du cerveau, l’habenula latérale, est impliquée de façon cruciale dans l’anhédonie. L’injection de kétamine directement dans cette région améliore le comportement de l’anhédonie chez la souris. « Nous identifions lentement des régions spécifiques associées à des comportements spécifiques », explique Beyeler. « Les facteurs menant à la dépression peuvent être différents selon les individus. Ces différents modèles peuvent donc fournir des informations sur les causes de la dépression. »

Des questions demeurent sans réponse

Une mise en garde est que cette étude a examiné une seule dose, plutôt que des doses multiples durant un traitement humain, dit Zarate. Après des semaines de traitements répétés, les épines peuvent-elles rester en dépit d’une rechute, ou peuvent-elles diminuer, bien que les souris se portent toujours bien? « Les effets persistants avec l’administration répétée, nous ne le savons pas », déclare Zarate.

« Une partie de ce travail va commencer à décoller maintenant, et nous en apprendrons beaucoup plus. » Bien sûr, la principale prudence est que les souris stressées sont assez éloignées des humains souffrant de dépression. « Il n’y a pas de véritable moyen de mesurer la plasticité synaptique chez les personnes, il sera donc difficile de confirmer ces découvertes chez l’homme », a déclaré Beyeler.

Source : Scientific American
Crédit photo sur Unsplash : Fabio Neo Amato

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