Un algorithme pour lire la signature des cancers

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Les médicaments appelés inhibiteurs de la PARP sont devenus une thérapie prometteuse pour plusieurs formes de cancer alimentées par un défaut de la machinerie de réparation de l’ADN des cellules.

Détecter des cancers avec un algorithme 

Pourtant, de nombreuses personnes atteintes de cancers dus à ce défaut, appelées déficience en HR, qui pourraient bénéficier des inhibiteurs de la PARP, ne sont pas identifiées car les panels génétiques standard utilisés en clinique ne détectent pas de manière fiable le déficit en HR causant le cancer.

Des scientifiques de la faculté de médecine d’Harvard ont mis au point un algorithme capable de «lire» avec succès la signature moléculaire de cette anomalie causant le cancer et d’identifier les patients pouvant bénéficier d’un traitement par inhibiteurs de la PARP.

Les chercheurs ont déclaré que, s’il était incorporé dans des tests de panel de gènes classiques, l’algorithme pourrait considérablement élargir le bassin de patients susceptibles de bénéficier d’un traitement par inhibiteur de la PARP, mais qui ne l’obtiennent pas actuellement.

« Repérer des biomarqueurs génétiques exploitables et traiter les patients avec des médicaments ciblant spécifiquement les voies de développement du cancer sont au cœur de la médecine de précision. Nous sommes convaincus que notre algorithme peut améliorer considérablement la capacité des médecins à fournir un tel traitement personnalisé », a déclaré Peter Park, auteur principal de l’étude, et professeur d’informatique biomédicale à l’Institut Blavatnik de HMS.

Les inhibiteurs de la PARP sont le plus souvent utilisés chez les patientes atteintes d’un cancer du sein et présentant des mutations dans leurs gènes BRCA. Les mutations de BRCA peuvent interférer avec la machinerie HR des cellules, un mécanisme utilisé par les cellules pour réparer les cassures d’ADN nuisibles.

Cependant, plusieurs personnes atteintes d’un cancer du sein et qui présentent des défauts HR ne présentent pas de mutations BRCA. En conséquence, les tests génétiques les plus couramment utilisés – conçus pour rechercher une mutation du gène BRCA – omettent le déficit HR sous-jacent pouvant entraîner des cancers du sein, de l’ovaire, du pancréas et autres. Ainsi, un certain nombre de cas de cancer alimentés par des anomalies du gène HR ne sont pas détectés par les analyses génétiques standard, ont déclaré les chercheurs.

« Nous pensons qu’il y a beaucoup plus de patients sans mutation BRCA qui pourraient bénéficier des inhibiteurs de la PARP, mais les médecins ne savent pas de quoi il s’agit. Notre approche pourrait aider à réduire cet écart », a déclaré Park.

De l’ordinateur à la clinique

Étant donné que les défauts du gène HR sous-tendent plusieurs cancers, les chercheurs espèrent que leur nouvel algorithme pourra être rapidement intégré aux tests génétiques déjà utilisés dans les hôpitaux.

« Des dizaines de milliers de patients atteints de cancer sont profilés avec des panels de gènes dans de nombreux hôpitaux et nous pensons que notre algorithme peut détecter l’empreinte moléculaire des anomalies causant le cancer avec une fiabilité beaucoup plus grande », a déclaré le premier auteur de l’étude, Doga Gulhan, chercheur au département d’informatique biomédicale de HMS. « L’objectif primordial de ces tests est d’aider les cliniciens à déterminer le traitement optimal pour chaque patient en fonction de l’absence ou de la présence d’un défaut génétique spécifique. »

Parmi les 270 000 nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqués en 2018, entre 5 et 10% (13 500 à 27 000) sont attribués à des anomalies BRCA. À l’aide d’une analyse par simulation informatique, les chercheurs ont identifié deux fois plus de cas de cancer du sein (27 00 à 54 000) présentant l’empreinte génomique de défauts HR sans mutation du gène BRCA.

Les chercheurs soulignent également que de nouvelles preuves suggèrent que de nombreux autres cancers liés à des troubles HR pourraient également bénéficier d’un traitement par inhibiteurs de la PARP. Parce que ce nouvel algorithme détecte la signature moléculaire du défaut HR, la présence de cette signature pourrait être utilisée comme biomarqueur prédictif de la réponse aux inhibiteurs de la PARP dans toute une gamme de cancers, a déclaré Park.

Les chercheurs affirment que leur algorithme détecte mieux la présence de défauts HR, car il a été « formé » à partir de milliers de génomes de tumeurs entièrement séquencés. Cette formation approfondie donne à l’algorithme un vocabulaire plus complet qui lui permet de lire et d’interpréter un plus grand nombre de langages moléculaires et d’orthographes mal organisés sur la base de beaucoup moins d’indices moléculaires.

La capacité de l’algorithme à repérer les marqueurs de déficience en HR à partir d’une poignée de gènes et de quelques mutations revient à comprendre le sens d’un texte basé sur un seul chapitre (environ 400 gènes) au lieu un livre en entier (20 000 gènes entièrement séquencés), expliquent les chercheurs.

Une meilleure lecture des mutations avec SigMA 

Pour tester la précision de leur modèle, appelé SigMA (Signature Mutational Analysis), les chercheurs ont mesuré ses performances sur 730 échantillons analysés par séquençage du génome entier, la référence en matière de détection de mutations. Malgré le fait qu’il lisait beaucoup moins de gènes et moins de mutations, le modèle SigMA a correctement identifié 163 des 221 échantillons présentant un déficit en HR, soit un taux de précision de 74%. C’est une amélioration notable par rapport aux algorithmes actuels qui détectent des cellules cancéreuses déficientes en HR à un taux de 30 à 40%, a déclaré l’équipe.

Pour évaluer les performances de SigMA sur un véritable panel de gènes, les chercheurs l’ont appliqué à 878 échantillons de tumeurs du sein de patientes préalablement analysés par un test génétique standard. L’algorithme a identifié 23% des échantillons de tumeurs portant la marque du déficit en HR. L’algorithme a également détecté des défauts HR non identifiés auparavant dans d’autres types de cancers, allant de 5% dans les cancers de l’œsophage et 38% des échantillons dans les cancers de l’ovaire.

« Nous avons parlé à de nombreux cliniciens au cours des derniers mois et nous avons entamé de multiples collaborations au cours desquelles des patients supplémentaires faisant l’objet d’essais cliniques recevront le médicament olaparib, un inhibiteur de la PARP, sur la base de nos prévisions », a déclaré Park. « Nous pensons que nous pourrions avoir un impact réel sur les soins du cancer avec cette méthode de calcul. »

L’algorithme pourra éventuellement détecter d’autres types de cancers

Les chercheurs soulignent que le modèle SigMA ne peut pas détecter de déficiences humaines dans certains cancers avec très peu de mutations, telles que le médulloblastome, un type de cancer du cerveau, et le sarcome d’Ewing, un type de cancer des os. Cependant, à mesure que le nombre de génomes entièrement séquencés et disponibles augmentera, l’algorithme pourrait être formé sur davantage de types de tumeurs afin de détecter une plus grande variété de mutations génétiques.

« La précision de l’algorithme variera en fonction du type de cancer », a déclaré Park. « Mais même lorsque le taux de détection n’est pas aussi élevé, il y aura toujours des cas supplémentaires qui seraient autrement manqués. Cela signifie en définitive des traitements mieux ciblés pour davantage de personnes. »

Cette recherche a été publiée dans Nature Genetics.

Source : Harvard Medical School
Crédit photo : Pixabay

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