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Selon l’American Cancer Society, 11 000 personnes décéderaient de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) en 2019. Le cancer commence dans la moelle osseuse, puis les gènes mutés n’empêchent pas les cellules sanguines de se répliquer et développent au final des tumeurs.

Pourquoi certains médicaments fonctionnent de temps en temps ?

La chimiothérapie aide deux patients sur trois à atteindre une rémission. Et récemment, les développeurs de médicaments ont conçu une nouvelle attaque, destinée à cibler les gènes défectueux du patient, à récupérer ses cellules détournées et à stopper sa croissance. Mais ce type de développement de médicaments peut entraîner plus d’erreurs dans les essais et peut prendre des années pour aller du laboratoire au patient.
À présent, dans un article publié dans Nature Chemical Biology, Brian Liau, professeur adjoint de chimie et de biologie chimique à l’Université d’Harvard, explique pourquoi certains médicaments de la LMA ne fonctionnent que de temps en temps.
Avec sa nouvelle technique, Liau et son équipe exposent des détails plus intimes sur la relation médicament-corps et, ce faisant, réfutent des précédentes hypothèses sur le fonctionnement des médicaments de LMA.

La relation corps-médicaments

Pour tester un nouveau médicament, les développeurs manipulent la structure de la molécule afin de déterminer l’impact de chaque changement sur son efficacité. Pour étudier le fonctionnement des médicaments pour la LMA, le groupe de Liau a suivi le même processus. Mais, en bon médiateur, ils ont également traqué le verso suivant: que se passerait-il si nous manipulions plutôt que de cibler une protéique?
«En tant que chimistes, nous avons la capacité de fabriquer presque n’importe quoi», déclare Liau. « Nous avons maintenant la capacité sans précédent de modifier systématiquement la structure des protéines directement dans les cellules. »
Pour leur première médiation, le groupe Liau s’est concentré sur un sous-type spécifique de la LMA, dont les gènes mutés provoquent un changement dans le soi-disant état épigénétique d’une cellule sanguine, dans lequel les étiquettes chimiques s’installent au-dessus des gènes et aident à les activer ou les désactiver.
Dans la LMA, les gènes mutés sont suffisants pour déclencher des changements épigénétiques et reprogrammer les cellules pour se développer de manière incontrôlable. Comme les enzymes régulent souvent les modifications épigénétiques, de nouveaux médicaments ciblent ces protéines, dans l’espoir d’inverser leur dysfonctionnement. Pour la LMA, une cible enzymatique est appelée LSD1 (lysine-specific histone demethylase 1).
Jusqu’à présent, les médicaments ciblant la LDS1 ne fonctionnent que parfois. Ainsi, Liau et son équipe ont décidé de découvrir ce qui rendait cette protéine si instable.

Exploiter la faiblesse

Les protéines, comme les vélos, ont des parties (ou domaines) essentielles et non essentielles. Sans guidon, la machine continue de bouger, sans roues, il s’arrête. Ainsi, le groupe de Liau a recherché les « roues » de la LSD1 qui, une fois démantelées, arrêteraient la protéine et la maladie. Pour ce faire, l’équipe a utilisé une technique appelée CRISPR-scanning.
L’outil d’édition de gènes CRISPR peut effectuer des coupes précises dans le code génétique (ADN). Ainsi, le groupe Liau a utilisé cet outil pour exécuter simultanément des coupes systématiques mais aléatoires dans de nombreux gènes pertinents pour la LMA.
Ensuite, lorsque la cellule intervient pour réparer la coupure, de petites cicatrices peuvent se former dans le génome. Ces cicatrices produisent différents types de gènes mutants, et les gènes mutants produisent des protéines mutantes. Un mutant perd le guidon, un autre la pédale et finalement, l’un perd ses roues. Même si les deux premières protéines ont perdu certaines parties, leurs cellules cancéreuses subsistent. Mais le dernier est immobilisé; la croissance s’arrête.
Grâce à leur approche systématique, le groupe Liau peut classer les faiblesses de la LSD1 que les développeurs de médicaments peuvent exploiter. Un médicament bien conçu peut se comporter comme un caillou dans un engrenage: un moyen simple mais efficace d’entraver un appareil.
Certaines mutations peuvent renforcer plutôt qu’affaiblir: par exemple, la protéine pourrait acquérir un nouvel ensemble de roues imperméables aux médicaments.
Pour déterminer quelles mutations pourraient nuire à l’efficacité du médicament, le groupe de Liau examine les interactions entre un médicament et chaque mutant (une technique appelée balayage CRISPR-suppressor). Une fois encore, certains mutants meurent tandis que d’autres persistent à poursuivre leur croissance maligne. Les développeurs peuvent utiliser ces informations pour peaufiner leur médicament et subvertir les nouvelles défenses de la protéine.

Bosses et trous

«Peut-être que j’ajoute quelque chose dans le médicament, comme le rendre plus gros ou ajouter une bosse», dit Liau. «Ou peut-être que j’ajoute quelque chose à la protéine, comme un trou. Si le trou-bosse se complète, nous pouvons écarter cette information avec la méthodologie. ”
En utilisant le balayage CRISPR-suppressor, son groupe a exploré la manière dont les bosses et les trous pourraient affecter la relation entre la LSD1 mutant de la LMA et les médicaments en cours de développement pour traiter le cancer.
Les médicaments qui ciblent la LSD1 inhibent la fonction enzymatique de la protéine. Cependant, cette fonction n’est pas aussi essentielle à la croissance du cancer comme on le supposait auparavant. Le groupe de Liau a découvert que les médicaments pouvaient également interrompre la communication entre le LSD1 et un facteur de transcription (GFI1B).
Bien que les médicaments aient fonctionné parce qu’ils ont (parfois) perturbé les deux actions, la nouvelle technique du groupe de Liau a montré que la relation LSD1-GFI1B est la plus cruciale pour la survie de la LMA. Leur découverte pourrait également expliquer pourquoi certains sous-types de la LMA s’appuient tellement sur la LSD1.

Développer un traitement plus ciblé

Forts de cette nouvelle information, les développeurs de médicaments peuvent concentrer leurs efforts, pour accélérer le développement de médicaments et produire un traitement plus ciblé.
Liau et son équipe prévoient d’étudier plus de bosses et de trous sur la LSD1, les coins les plus sombres de la protéine et d’autres protéines relatives au cancer. Auparavant, selon Liau, «On ne comprenait pas pourquoi certains cancers étaient sensibles aux inhibiteurs de la LSD1». Maintenant, sa technique pourrait révéler de nouvelles sensibilités plus puissantes, conduisant à des traitements plus efficaces et plus efficients du cancer.
Source : Harvard University
Crédit photo : Pixabay

CRISPR pour comprendre l'efficacité d'un médicamentmartinbiothechnologie
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