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Des chercheurs de l’Université de Toronto au Canada, du Hospital for Sick Children (SickKids) et de l’Université de Calgary utilisent des cellules souches du glioblastome «à ingénierie inversée» afin de découvrir des cibles potentielles pour traiter cette forme dévastatrice de cancer du cerveau.

Découvrir des voies thérapeutiques contre le glioblastome 

Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Cell Reports, ce qui en fait la première étude publiée à présenter de manière systématique un large panel de cellules tumorales du cerveau dérivées de patients présentant des propriétés de cellules souches.
Le glioblastome est une forme de cancer difficile à traiter et l’une des principales causes de décès chez les enfants et les jeunes adultes.
« Nous pensons que dans notre expérience, nous avons découvert de nombreuses nouvelles cibles pour le glioblastome, dont certaines étaient surprenantes », a déclaré le Dr Peter Dirks, cochercheur principal de l’étude, neurochirurgien et scientifique senior de SickKids.
«Ces cellules souches de glioblastome sont également résistantes au traitement, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles ces tumeurs sont si difficiles à guérir. Nous avons besoin de nouveaux moyens pour perturber ces cellules, surtout si nous voulons donner aux gens de meilleures chances de survie.  »
L’équipe de recherche a également découvert que les cellules du glioblastome chez l’adulte étaient dépendantes des mêmes gènes qui jouent un rôle important dans le développement du cerveau pendant la petite enfance.

Des cellules souches du cancer dans les tumeurs cérébrales

«Cela souligne vraiment tout le travail de recherche nécessaire pour comprendre le développement du cerveau humain», a déclaré Dirks, également professeur au département de chirurgie de l’Université de Toronto. En 2003, il a été le premier à découvrir l’existence de cellules souches du cancer dans les tumeurs cérébrales.
Le Dr Stéphane Angers, cochercheur principal de l’étude et professeur à la Faculté de pharmacie Leslie Dan, est spécialisé dans l’utilisation de CRISPR-Cas9, est un nouveau moyen puissant d’explorer la biologie du cancer par le biais d’écrans génomiques. Prendre 10 patients uniques après avoir recueilli des cultures de cellules souches du glioblastome collectées par l’équipe de recherche Dirks, le laboratoire Angers a utilisé des «écrans de contrôle de la condition physique» CRISPR pour déterminer quels gènes des cellules souches cancéreuses étaient nécessaires à la survie et à la croissance des cellules tumorales.
«Les cellules souches du cancer alimentent la croissance des tumeurs et la progression de la maladie», a déclaré Angers. «Pour cibler efficacement ces cellules, il est essentiel d’avoir une vue complète des gènes qui contrôlent les programmes de croissance.
«Si vous savez quels gènes sont nécessaires à la survie et à la prolifération de ces cellules, vous pouvez alors rechercher des moyens d’attaquer ou de bloquer ces gènes et d’arrêter la croissance tumorale.»
En analysant systématiquement chacun des 20 000 gènes, un à la fois, de chacun des 10 échantillons de patients, l’équipe Angers a découvert de multiples vulnérabilités génétiques et mis à jour une mine de données pouvant être extraites afin d’identifier des cibles médicamenteuses possibles du glioblastome.

Le dépistage par CRISPR 

«C’est l’une des premières études de ce type où les dépistages par CRISPR sont effectués directement dans plusieurs cellules de patients fraîchement isolées en parallèle», a déclaré Angers. « Cette étude a fourni une quantité énorme de nouvelles informations que la communauté des chercheurs peut maintenant utiliser pour aider à concevoir de nouvelles stratégies de traitement. »
Un gène identifié dans cette étude, appelé DOT1L, s’est avéré nécessaire pour la persistance de la tumeur dans sept des 10 cultures de tumeurs de patients atteints de glioblastome. En collaboration avec Samuel Weiss de la Cumming School of Medicine de l’Université de Calgary, l’équipe a utilisé des modèles précliniques pour démontrer l’efficacité d’un médicament actuellement utilisé dans le traitement de la leucémie pour inhiber le produit du gène DOT1L dans les cellules souches du glioblastome.

Bloquer la DOT1L

«Nous avons constaté que le blocage de cette protéine dans cette forme particulière de cancer du cerveau réduisait la croissance tumorale et entraînait une survie plus longue dans le modèle préclinique», a déclaré Angers. « Ceci est prometteur car il a révélé un processus biologique qui n’était pas suspecté d’être impliqué dans le glioblastome, pour lequel un médicament existe déjà appelé témozolomide. »
Au cours des dernières années, du temps, des efforts et des fonds importants ont été consacrés au séquençage génomique des tumeurs cancéreuses. Bien que cela ait permis aux chercheurs de se faire une idée plus précise des centaines de mutations génétiques présentes dans le glioblastome et d’autres cancers, il n’a pas permis d’améliorer significativement le traitement du glioblastome, a ajouté Angers.

Mieux comprendre le fonctionnement de ce cancer

«Cela montre qu’il ne suffit pas de connaître les mutations génétiques», a déclaré Graham MacLeod, chercheur post-doctoral au laboratoire d’Angers et copremier auteur de l’étude. «C’est une image statique du cancer. Nous apprenons qu’il est nécessaire de mieux comprendre le schéma directeur du fonctionnement de ce cancer et des gènes spécifiques qui alimentent la croissance tumorale afin de l’attaquer.  »
Cette recherche a été financée par Génome Canada, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Institut Ontarien de recherche sur le cancer et la Fondation SickKids.
Source : University of Toronto
Crédit photo : Pixabay

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