Des neuroscientifiques inversent des symptômes du syndrome de Williams

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Le syndrome de Williams, est un trouble neurodéveloppemental rare qui touche environ un nourrisson sur 10 000 nés aux États-Unis, et engendre une gamme de symptômes, notamment des troubles cognitifs, des problèmes cardiovasculaires et une extrême convivialité ou une hypersociabilité.

Des chercheurs ont inversé des symptômes du syndrome de Williams

Dans une étude sur des souris, les neuroscientifiques du MIT ont recueilli de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires à la base de cette hypersociabilité. Ils ont découvert que la perte de l’un des gènes liés au syndrome de Williams entraînait un amincissement de la couche adipeuse qui isole les neurones et les aide à transmettre des signaux électriques dans le cerveau.

Les chercheurs ont également montré qu’ils pouvaient inverser ces symptômes en augmentant la production de ce revêtement, appelé myéline. Ceci est significatif car, si le syndrome de Williams est rare, de nombreux autres troubles du développement neurologique et pathologies neurologiques ont été liés à des déficits de la myélinisation, explique Guoping Feng, professeur de neuroscience James W. et Patricia Poitras et membre de l’Institut de recherche sur le cerveau McGovern du MIT.

« L’importance n’est pas seulement pour le syndrome de Williams », déclare Feng, l’un des auteurs principaux de l’étude. « Dans d’autres troubles neurodéveloppementaux, en particulier dans certains troubles du spectre autistique, cela pourrait être une nouvelle direction à prendre en compte, non seulement au niveau de la pathologie, mais également pour des traitements potentiels »

Zhigang He, professeur de neurologie et d’ophtalmologie à la faculté de médecine d’Harvard, est également l’un des principaux auteurs du document publié dans Nature Neuroscience le 22 avril. Ancien pos-tdoc du MIT, Boaz Barak, est actuellement chercheur principal à l’Université de Tel-Aviv en Israël, est l’auteur principal et l’un des principaux auteurs du journal.

Restaurer la myélinisation

Le syndrome de Williams, qui résulte de la perte de l’un des deux exemplaires d’un segment du chromosome 7, peut entraîner des troubles de l’apprentissage, en particulier pour des tâches nécessitant des capacités visuelles et motrices, telles que la résolution d’un casse-tête. Certaines personnes atteintes présentent également une concentration et une hyperactivité médiocres et sont plus susceptibles de souffrir de phobies.

Dans cette étude, les chercheurs ont décidé de se concentrer sur l’un des 25 gènes de ce segment, appelé Gtf2i. Sur la base d’études portant sur des patients avec un sous-ensemble plus petit des gènes supprimés, les scientifiques ont lié le gène Gtf2i à l’hypersociabilité observée dans le syndrome de Williams.

En travaillant avec un modèle de souris, les chercheurs ont mis au point un moyen de supprimer ce gène des neurones excitateurs du cerveau antérieur, notamment du cortex, de l’hippocampe et de l’amygdale (une région importante pour le traitement des émotions). Ils ont constaté que ces souris présentaient des niveaux accrus de comportement social, mesurés par le temps passé à interagir avec d’autres souris. Les souris ont également montré des déficits de motricité fine et une anxiété accrue qui sont également des symptômes du syndrome de Williams.

Ensuite, les chercheurs ont séquencé l’ARN messager du cortex des souris pour voir quels gènes étaient affectés par la perte de Gtf2i. Le gène Gtf2i code pour un facteur de transcription, il contrôle donc l’expression de nombreux autres gènes. Les chercheurs ont découvert qu’environ 70% des gènes présentant des niveaux d’expression considérablement réduits étaient impliqués dans le processus de myélinisation.

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«La myéline est la couche isolante qui enveloppe les axones qui s’étendent des corps cellulaires des neurones», explique Barak. « Quand ils n’ont pas les bonnes propriétés, la transduction du signal électrique sera plus rapide ou plus lente, ce qui affectera la synchronicité de l’activité cérébrale. »

Le nombre d’oligodendrocytes matures était inférieur

D’autres études ont révélé que les souris ne possédaient que la moitié environ du nombre normal d’oligodendrocytes matures – les cellules du cerveau qui produisent la myéline. Cependant, le nombre de cellules précurseures d’oligodendrocytes étant normal, les chercheurs soupçonnaient que les processus de maturation et de différenciation de ces cellules étaient altérés en l’absence du gène Gtf2i dans les neurones.

Cela était surprenant car le Gtf2i n’était pas inhibé dans les oligodendrocytes ou leurs précurseurs. Les chercheurs suggèrent donc que l’inactivation de ce gène dans les neurones pourrait influencer le processus de maturation des oligodendrocytes. On ignore encore comment cette interaction pourrait fonctionner. «C’est une question qui nous intéresse, mais nous ne savons pas s’il s’agit d’un facteur caché, ou d’un autre type de signal ou d’activité», a déclaré Feng.

En outre, les chercheurs ont constaté que la myéline entourant les axones du cerveau antérieur était significativement plus mince que chez les souris normales. De plus, les signaux électriques étaient plus faibles et prenaient plus de temps pour traverser le cerveau chez les souris sans le Gtf2i.

Cette étude est un exemple de recherche pionnière sur la contribution des cellules gliales, y compris les oligodendrocytes, aux troubles neuropsychiatriques, explique Doug Fields, chef de la section développement du système nerveux et plasticité de l’Institut national de la santé des enfants et du développement humain Eunice Kennedy Shriver.

«Traditionnellement, la myéline n’était envisagée que dans le contexte de maladies qui détruisent la myéline, telles que la sclérose en plaques, qui empêchent la transmission des impulsions nerveuses. Plus récemment, il est devenu évident que des défauts plus subtils de la myéline peuvent altérer la fonction des circuits neuronaux, en provoquant des retards dans la communication entre les neurones », a déclaré Fields, qui n’a pas participé à cette recherche.

Inversion des symptômes

Il reste à découvrir précisément comment cette réduction de la myélinisation conduit à une hypersociabilité. Les chercheurs soupçonnent que le manque de myéline affecte les circuits cérébraux qui inhibent normalement les comportements sociaux, rendant les souris plus désireuses d’interagir avec les autres. « C’est probablement la bonne explication, mais nous ne savons toujours pas exactement quels circuits et comment cela fonctionne, » dit Feng.

Les chercheurs ont également découvert qu’ils pouvaient inverser les symptômes en traitant les souris avec des médicaments améliorant la myélinisation. L’un de ces médicaments, un antihistaminique approuvé par la FDA appelé fumarate de clémastine, fait actuellement l’objet d’essais cliniques visant à traiter la sclérose en plaques, qui affecte la myélinisation des neurones du cerveau et de la moelle épinière.

Les chercheurs pensent qu’il serait utile de tester ce médicament chez des patients atteints du syndrome de Williams, car ils ont trouvé une myéline plus fine et un nombre réduit d’oligodendrocytes matures dans des échantillons de cerveaux de sujets humains atteints du syndrome de Williams, par rapport à des échantillons de cerveaux humains normaux.

«Les souris ne sont pas des humains, mais la pathologie est similaire dans ce cas, ce qui signifie que cela pourrait être utilisé», dit Feng. «Il se pourrait que chez ces patients, si vous amélioriez leur myélinisation tôt dans leur vie, cela pourrait au moins améliorer certaines des conditions de cette maladie.

Cette découverte pourrait également aider dans les troubles du spectre autistique

De tels médicaments aideraient probablement principalement les problèmes sociaux et la motricité fine causés par le syndrome de Williams, mais pas les symptômes qui sont produits par la suppression d’autres gènes, affirment les chercheurs. Ils peuvent également aider à traiter d’autres troubles, tels que les troubles du spectre autistique, dans lesquels la myélinisation est altérée dans certains cas, dit Feng.

«Nous pensons que cela peut être étendu à l’autisme et à d’autres troubles du développement neurologique. Dans ces conditions, l’amélioration de la myélinisation peut constituer un facteur majeur de traitement. Nous sommes en train de vérifier d’autres modèles animaux de troubles du développement neurologique pour voir s’ils présentent des défauts de myélinisation et si une myélinisation améliorée peut améliorer certaines des pathologies de ces défauts. » explique Feng.

Source : MIT
Crédit photo sur Unsplash : PicseaPixabay

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