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Dans une étude ayant des implications sur les efforts visant à enrayer la propagation de bactéries résistantes aux antibiotiques, des chercheurs de Princeton ont identifié une nouvelle voie empruntée par certaines bactéries pour lutter contre la résistance aux antibiotiques.

Une nouvelle voie empruntée par certaines bactéries 

Cette découverte a porté sur des bactéries appelées « persistantes », qui sont différentes des bactéries résistantes aux antibiotiques. Les bactéries résistantes possèdent des mutations génétiques qui les protègent directement contre les antibiotiques.
Les persistantes, en revanche, bien qu’elles ne soient pas génétiquement dotées de meilleures chances de survie que les mutantes résistantes, peuvent néanmoins résister aux attaques en raison de certains gènes qu’elles activent ou désactivent avant, pendant ou après le traitement aux antibiotiques.
Cette nouvelle étude a révélé que la ligne de démarcation entre ces deux types de bactéries n’était pas aussi claire que ce que les scientifiques pensaient auparavant. En fait, les chercheurs ont constaté que certaines bactéries persistantes étaient plus susceptibles que les bactéries standard de produire une progéniture présentant une résistance directe aux antibiotiques.
Plus troublants encore, les chercheurs ont découvert que la descendance des persistantes a continué à présenter une résistance non seulement au médicament auquel leurs prédécesseurs avaient survécu, mais également à des classes d’antibiotiques complètement différentes.

Les persistantes peuvent augmenter le risque d’apparition de mutantes 

« Notre étude a démontré que les bactéries persistantes peuvent augmenter considérablement le risque d’apparition de mutantes résistantes aux antibiotiques », a déclaré Mark Brynildsen, professeur agrégé de génie chimique et biologique à Princeton et auteur principal de l’étude. «Nous savons que, du fait qu’ils survivent à la première vague de traitement, les persistantes peuvent causer des infections chroniques. Mais leur rôle dans la promotion de la pharmacorésistance est une découverte inattendue et troublante. »
Pour aider à ralentir l’émergence de superbactéries mortelles, les cliniciens et les pharmacologues devront adopter de nouvelles tactiques thérapeutiques contre les maladies persistantes. «Notre étude fournit des données convaincantes sur le fait que, lors du traitement de populations bactériennes, nous devons nous débarrasser des bactéries persistantes», a déclaré Brynildsen.
Les chercheurs ont effectué des expériences avec Escherichia coli (E. coli), une bactérie modèle. L’équipe de recherche a initialement décrit la façon dont les patients persistants se remettaient d’une attaque d’antibiotiques. La sagesse conventionnelle – érodée au cours des dernières années – était que des personnes persistantes survivaient en raison du fait que les médicaments ne fonctionnent tout simplement pas comme prévu sur leurs cibles cellulaires.

Les mutations génétiques sont plus dangereuses

La sagesse conventionnelle partait donc du principe que les populations de bactéries persistantes n’accumuleraient pas plus fréquemment de mutations de résistance aux antibiotiques que les descendants de non-persistants normaux. Les mutations génétiques de la résistance aux antibiotiques sont plus dangereuses que la persistance des antibiotiques, qui peut être une phase éphémère qui varie de manière significative parmi les sous populations bactériennes.
Cependant, tous les antibiotiques ne fonctionnent pas de la même manière. Par exemple, les antibiotiques appelés fluoroquinolones ciblent une enzyme-clé, l’ADN gyrase, qui aide l’ADN à se dérouler pour la réplication et l’expression des gènes. Lorsque cette enzyme est attaquée par des fluoroquinolones, l’ADN est endommagé, ce qui déclenche une réponse dite SOS.
Les mécanismes de réparation de l’ADN se prolongent, mais comme ils sont naturellement sujets aux erreurs, le taux de mutation global de la cellule augmente. Dans le cadre de la réponse aux antibiotiques, les cellules peuvent également subir un processus connu sous le nom de filamentation, où elles s’allongent mais ne se divisent pas avant d’avoir réparé leur ADN.
En utilisant la microscopie accélérée, les chercheurs de Princeton ont observé qu’E. Coli persistante, soumis à l’ofloxacine, un antibiotique du type fluoroquinolone, procédait de la même manière. « Nous avons observé une persistante de plus de 60 microns de long, soit 30 fois sa longueur normale », a déclaré Brynildsen. « Il était donc assez évident que son ADN était endommagé par le traitement. »

La descendance a montré une résistance aux antibiotiques

La réponse de survie extrême a finalement porté ses fruits. Outre le fait de battre l’ofloxacine, la descendance de certaines persistantes a montré une résistance aux antibiotiques dotés de mécanismes d’action complètement différents, y compris le blocage de la formation de la paroi cellulaire ou le gommage d’autres biomolécules.
«Habituellement, lorsqu’un antibiotique est utilisé, il est à craindre que la résistance à ce médicament spécifique se développe», a déclaré Brynildsen. « L’accélération de la résistance aux autres classes d’antibiotiques, comme nous l’avons vu dans notre étude, est un scénario bien pire car elle limite encore plus nos options thérapeutiques. »

Réduire les populations des persistantes

Nathalie Balaban, professeur de physique à l’Université hébraïque de Jérusalem, qui n’a pas participé à cette recherche, a fait écho à Brynildsen en soulignant «la nécessité de trouver des combinaisons [de] traitements spécifiquement destinés à réduire les populations des persistantes, ce qui réduirait alors le nombre de traitements et la probabilité d’évoluer vers la résistance. »
Les trois autres auteurs de cette étude, publiée dans Nature Communications sont Theresa Barrett, qui vient de terminer son travail de doctorat au laboratoire Brynildsen et termine ses études de médecine à la faculté de médecine Rutgers Robert Wood Johnson du New Jersey (New Jersey); Wendy Mok, ancienne assistante de recherche post-doctorale au laboratoire de Brynildsen et actuellement professeure adjointe de biologie moléculaire et de biophysique à l’UConn Health à Farmington, dans le Connecticut; et Allison Murawski, une M.D.-Ph.D. étudiant au laboratoire de Brynildsen du département de biologie moléculaire.
Source : Princeton University
Crédit photo sur Unsplash : Ani Kolleshi