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Les chercheurs du MIT ont réalisé la première analyse complète des gènes exprimés dans des cellules cérébrales de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ces résultats ont permis à l’équipe d’identifier des voies cellulaires distinctes affectées par les neurones et d’autres types de cellules cérébrales.

Une carte des gènes de la maladie d’Alzheimer

Cette analyse pourrait offrir de nombreuses nouvelles cibles médicamenteuses potentielles pour la maladie d’Alzheimer, qui touche plus de 5 millions de personnes aux États-Unis et près de 50 millions dans le monde, et ce nombre doublera d’ici 2030 pour atteindre près de 75 millions.
«Cette étude est, à mon avis, la toute première carte permettant de suivre tous les processus moléculaires modifiés par la maladie d’Alzheimer dans chaque type de cellule que nous pouvons maintenant caractériser de manière fiable», déclare Manolis Kellis, professeur d’informatique et membre du laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT et du Broad Institute of MIT et de Harvard. « Cela ouvre une nouvelle ère pour la compréhension de la maladie d’Alzheimer. »
Cette étude a révélé qu’un processus appelé myélinisation des axones est significativement perturbé chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont également découvert que les cellules cérébrales des hommes et des femmes varient considérablement dans la façon dont leurs gènes répondaient à la maladie.
Kellis et Li-Huei Tsai, directeur de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT, sont les principaux auteurs de cette étude, qui paraîtra dans l’édition en ligne de Nature le 1er mai . Les postdocs du MIT, Hansruedi Mathys et Jose Davila-Velderrain, sont les auteurs principaux du document.

Une analyse unicellulaire

Les chercheurs ont analysé des échantillons de cerveau post-mortem provenant de 24 personnes présentant des taux élevés de signes de la maladie d’Alzheimer et de 24 personnes du même âge n’ayant pas présenté ces signes de la maladie. Les chercheurs disposaient également des données sur les performances des sujets aux tests cognitifs.
L’équipe du MIT a effectué le séquençage de l’ARN monocellulaire sur environ 80 000 cellules de ces sujets. Des études antérieures sur l’expression des gènes chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer avaient mesuré les niveaux globaux d’ARN d’une section de tissu cérébral, mais ces études ne font pas de distinction entre les types de cellules, ce qui peut masquer les modifications qui surviennent dans les types de cellules moins abondantes, explique Tsai.
«Nous voulions savoir si nous pouvions distinguer si chaque type de cellule présentait des profils d’expression géniques différentiels entre un tissu cérébral sain et un tissu cérébral malade», dit-elle. « C’est le pouvoir de l’analyse au niveau d’une cellule: vous avez la résolution permettant de voir les différences entre tous les types de cellules du cerveau. »

Une approche pour mieux comprendre les bases moléculaires de cette maladie

En utilisant l’approche de séquençage unicellulaire, les chercheurs ont pu analyser non seulement les types de cellules les plus abondants, notamment les neurones excitateurs et inhibiteurs, mais également les cellules cérébrales non neuronales plus rares telles que les oligodendrocytes, les astrocytes et la microglie. Les chercheurs ont découvert que chacun de ces types de cellules présentait des différences d’expression géniques distinctes chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Certains des changements les plus significatifs se sont produits dans les gènes liés à la régénération des axones et à la myélinisation. La myéline est une gaine grasse qui isole les axones et les aide à transmettre des signaux électriques. Les chercheurs ont découvert que chez les individus atteints de la maladie d’Alzheimer, des gènes liés à la myélinisation étaient affectés à la fois dans les neurones et les oligodendrocytes, les cellules qui produisent la myéline.
La plupart de ces changements d’expression génique spécifiques au type de cellule se sont produits tôt dans le développement de la maladie. Aux stades ultérieurs, les chercheurs ont découvert que la plupart des types de cellules présentaient des profils de changement d’expression génique très similaire. Plus précisément, la plupart des cellules cérébrales ont révélé des gènes liés à la réponse au stress, à la mort cellulaire programmée et au mécanisme cellulaire nécessaire au maintien de l’intégrité des protéines.
«Il s’agit de la première application complète de cette technologie de séquençage d’ARN monocellulaire à la maladie d’Alzheimer», déclare Yankner, qui n’a pas participé à cette recherche. «Je pense que ce sera une ressource très précieuse pour ce domaine et permettra de mieux comprendre les bases moléculaires de cette maladie.»

Des différences entre les sexes

Les chercheurs ont également découvert des corrélations entre les schémas d’expression des gènes et d’autres mesures de la gravité d’Alzheimer, telles que le niveau de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires, ainsi que des déficiences cognitives. Cela leur a permis d’identifier des «modules» de gènes qui semblent être liés à différents aspects de la maladie.
«Pour identifier ces modules, nous avons mis au point une nouvelle stratégie impliquant l’utilisation d’un réseau de neurones artificiels nous permettant de découvrir l’ensemble des gènes liés aux différents aspects de la maladie d’Alzheimer de manière totalement impartiale et basée sur des données, explique Mathys. « Nous prévoyons que cette stratégie sera utile pour identifier également les modules de gènes associés à d’autres troubles cérébraux. »
Les chercheurs disent que la découverte la plus surprenante est la différence entre les hommes et les femmes atteints de la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert que les neurones excitateurs et d’autres cellules cérébrales des patients masculins présentaient des modifications de l’expression génique dans la maladie d’Alzheimer moins prononcées que les cellules d’individus de sexe féminin, même si ces patients présentaient des symptômes similaires, notamment des plaques amyloïdes et des troubles cognitifs.
De plus, les cellules cérébrales de patients de sexe féminin ont présenté des modifications d’expression du gène considérablement plus graves dans la maladie d’Alzheimer et un ensemble élargi de voies altérées. «C’est à ce moment-là que nous avons réalisé qu’il se passait quelque chose de très intéressant. Nous étions  sous le choc », dit Tsai.
Jusqu’ici, on ne savait pas pourquoi cette différence existait. La différence entre les sexes était particulièrement frappante dans les oligodendrocytes, qui produisent la myéline, et les chercheurs ont donc procédé à une analyse de la substance blanche du patient, constituée principalement d’axones myélinisés. À l’aide d’un ensemble d’analyses IRM de 500 sujets supplémentaires du groupe d’étude, les chercheurs ont découvert que les sujets de sexe féminin présentant de graves déficits de mémoire présentaient beaucoup plus de dommages à la substance blanche que les sujets appariés.

Des études sont nécessaires pour déterminer la raison de ces différences

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer pourquoi les hommes et les femmes réagissent si différemment à la maladie d’Alzheimer, selon les chercheurs, et les résultats pourraient avoir des implications pour le développement et le choix des traitements.
«Il existe de plus en plus de preuves cliniques et précliniques d’un dimorphisme sexuel dans la prédisposition d’Alzheimer, mais aucun mécanisme sous-jacent n’est connu. Notre travail indique que des processus cellulaires différentiels impliquant des cellules myélinisantes non neuronales pourraient jouer un rôle. Il sera essentiel de déterminer si ces divergences protègent ou endommagent les cellules cérébrales chez l’un des sexes et comment équilibrer la réponse dans la direction souhaitée», a déclaré Davila-Velderrain.
Les chercheurs utilisent maintenant des modèles de cellules souches pluripotentes induites par la souris et l’homme pour approfondir certaines des principales voies cellulaires qu’ils ont identifiées comme étant associées à la maladie d’Alzheimer dans cette étude, y compris celles impliquées dans la myélinisation.

Des analyses pour d’autres troubles cérébraux

Ils prévoient également d’effectuer des analyses similaires d’expression des gènes pour d’autres formes de démence liées à la maladie d’Alzheimer, ainsi que pour d’autres troubles cérébraux tels que la schizophrénie, le trouble bipolaire, la psychose et diverses démences.
Source : MIT
Crédit photo sur Unsplash :  Donald Teel

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