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Les cellules souches pluripotentes induites (iPS) font partie des outils les plus importants de la recherche biomédicale moderne, ouvrant de nouvelles possibilités prometteuses en médecine de précision.

Transformer des cellules souches plus efficacement

Pour les créer, il faut transformer une cellule d’un certain type, telle que la peau, en une sorte d’ardoise vierge. Elles pourraient donc devenir pratiquement n’importe quel autre type de cellules du corps, ce qui est très utile pour les thérapies régénératives.
Cependant, les méthodes actuelles d’induction de la pluripotence sont inefficaces: sur un lot de 100 cellules destinées à être reprogrammées, seules cinq environ termineront leur transformation. Une nouvelle étude publiée dans Cell Reports par une équipe de chercheurs de l’ Institut de découverte du Wisconsin (WID) et de l’École de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin à Madison pourrait améliorer cette efficacité.
Elle décrit des méthodes combinées de laboratoire et de calcul qui conduisent à une meilleure complétion de la pluripotence, à un processus plus rapide et à une meilleure compréhension de la façon dont les cellules sont reprogrammées vers un type de cellule à un autre, par exemple en transformant une cellule cutanée en une cellule cardiaque et cela inclut des surprises, disent les auteurs.
«Les cellules en cours de reprogrammation ne sont pas obligées de le faire par étapes», explique Zafirah Zaidan , étudiante de troisième cycle , l’une des principales auteures de l’étude.
Traditionnellement, les scientifiques pensaient que certaines étapes devaient se dérouler de manière séquentielle lors de la reprogrammation. Cela reposait sur des mesures de l’expression des gènes dans des populations entières de cellules à différents moments, conduisant à des profils d’expression moyens pour l’ensemble du groupe.

Plusieurs scientifiques pensaient qu’il fallait supprimer les gènes codants 

Ils pensaient que pour qu’une cellule soit reprogrammée avec succès, les gènes codants pour des fonctions spécifiques de la cellule différenciée (peau) devaient être supprimés, ou «désactivés», avant que les chercheurs puissent activer leur capacité à devenir un nouveau type de cellule.
Mais lorsque la responsable de l’étude, Rupa Sridharan, professeure de biologie cellulaire et régénératrice à WID qui étudie l’épigénétique du destin des cellules, a commencé à examiner des cellules isolées une à la fois, une technique appelée scRNA-seq, son équipe de recherche a découvert que les cellules individuelles pouvaient s’activer vers des propriétés de la pluripotence sans arrêter leurs caractéristiques différenciées. En d’autres termes, une cellule de la peau n’a pas à abandonner complètement son statut de cellule de la peau avant de pouvoir commencer à devenir une cellule cardiaque.
L’équipe de Sridharan a utilisé des algorithmes développés par la coauteure Sushmita Roy, professeure de biostatistique et d’informatique médicale à WID, pour effectuer les analyses. Roy est un expert dans l’utilisation de méthodes de calcul statistiques pour identifier les réseaux de gènes régulateurs, la collection de gènes et les molécules qui les modifient, qui interagissent pendant le développement, la différenciation cellulaire et en réponse à des indices environnementaux.
«La ScRNA-seq (Séquençage de cellule unique) révolutionne la biologie et ouvre plusieurs opportunités pour obtenir une vision haute résolution des réseaux de régulation des gènes», déclare Roy. Cette découverte a permis à l’équipe de recherche de détecter les différences entre les cellules individuelles, ce qui, selon Roy, n’est que le début. L’outil peut être appliqué à d’autres questions biologiques similaires, telles que la compréhension de la transformation tumorale de cellules fonctionnelles.

Le séquençage de cellule unique (ScRNA-seq)

«Il y a beaucoup de place pour développer le bon type d’outils de calcul afin de libérer pleinement le potentiel de ces ensembles de données unicellulaires RNA-seq», dit-elle.
Dans l’intervalle, Sridharan affirme que les cellules pouvant activer la pluripotence sans stopper leurs fonctions différenciées peuvent constituer de bons candidats pour mener à bien la transformation. Se concentrer sur de telles cellules peut être un moyen d’accroître l’efficacité du processus.
Son laboratoire a déjà réussi à utiliser des médicaments qui aident à surmonter les obstacles d’une reprogrammation efficace en modulant la signalisation et d’autres voies de régulation des gènes. Celles-ci incluent un nouveau cocktail de petites molécules qui peuvent relancer le cycle cellulaire dans les cellules iPS, les aidant ainsi à atteindre plus rapidement leurs nouvelles fonctions. Cette étude montre que cela peut augmenter le taux de réussite d’environ 40% et raccourcir le délai de la pluripotence induite.

L’ajout de certaines molécules pourrait améliorer l’efficacité de cette technique

Sridharan explique que l’ajout de molécules qui régulent négativement les caractéristiques de différenciation pourrait améliorer l’efficacité de cette technique, bien que cette étude n’ait pas testé cela. Le profilage de l’épigénome au niveau d’une cellule lui permettra de déterminer quels gènes sont sur le point de changer d’expression avant même que cette expression ne commence.
Les algorithmes de Roy ont également permis de mieux comprendre la façon dont les réseaux de réglementation évoluent en même temps que le cocktail de produits chimiques. Identifier les petites molécules à ajouter ensuite peut être la clé pour obtenir encore plus d’efficacité.
En combinant des outils de laboratoire et d’informatiques, Sridharan se demande: «pouvons-nous rationnellement proposer ce que devrait être une molécule?». La réponse à cette question pourrait façonner l’avenir des thérapies régénératives et de la médecine de précision.
Source : University of Wisconsin-Madison
Crédit photo sur Unsplash :  Ani Kolleshi