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L’évolution est un processus incroyable, permettant à la vie de s’adapter aux changements de son environnement. Dans les années 1990, le laboratoire de Frances Arnold a montré comment nous pouvons tirer parti de ce processus en manipulant les microbes pour qu’ils évoluent d’une certaine manière, ce qui  a permis de concevoir de nouveaux médicaments. Cette découverte a valu à Arnold le prix Nobel de chimie 2018, et son équipe utilise maintenant cette technique pour développer de nouveaux antibiotiques.

Créer des antibiotiques par la technique de l’évolution dirigée

L’équipe s’attaque maintenant à un aspect particulièrement difficile de la création de nouveaux antibiotiques: créer un type de structure moléculaire appelé cycle bêta-lactame. Ce sont essentiellement des anneaux d’atomes qui peuvent affecter la capacité d’une bactérie à construire la paroi externe de sa cellule, ce qui la tue efficacement, et ils sont au cœur de nombreux antibiotiques, tels que la pénicilline.
Mais les anneaux de bêta-lactame peuvent être difficiles à fabriquer. Ils commencent par de longues chaînes de molécules qui sont ensuite repliées sur elles-mêmes pour former une boucle. Normalement, les chimistes devaient ajouter des molécules guides supplémentaires pour leur dire où se plier, puis celles-ci doivent être retirées plus tard, ce qui ajoute plus d’étapes au processus et peut produire plusieurs erreurs.
Les chercheurs ont donc entrepris de rationaliser ce processus, en déchargeant une partie de ce travail à des enzymes. L’équipe, issue de Caltech, a utilisé la technique de l’évolution dirigée pour guider les enzymes dans leur évolution. Une fois qu’ils ont fait ce qu’ils veulent, ils peuvent transférer le code génétique de l’enzyme dans des bactéries, qui produiront ces enzymes.

L’enzyme cytochrome P450

Dans ce cas, l’équipe a mis au point une enzyme appelée cytochrome P450 afin de lui permettre de construire des bêta-lactamines. Ils ont également fabriqué d’autres enzymes capables de construire d’autres types de ces structures, notamment les gamma-lactames et les delta-lactames. La différence entre ceux-ci est le nombre d’atomes – les bêta-lactames sont composées de trois atomes de carbone et d’un atome d’azote, tandis que les gamma-lactames augmentent le nombre de atomes à quatre et les delta-lactames vont encore plus loin.
« Nous développons de nouvelles enzymes avec une activité qui ne peut pas être trouvée dans la nature », a déclaré Inha Cho, coauteur de l’étude. « On trouve des lactames dans de nombreux médicaments, mais surtout dans des antibiotiques, et nous en aurons toujours besoin. »

Elles peuvent produire jusqu’à un million de molécules de bêta-lactamines

L’équipe affirme que ces enzymes sont les plus efficaces jamais créées, chacune étant capable de produire jusqu’à un million de molécules de bêta-lactamines. Ces molécules sont apparemment prêtes pour un usage industriel – ce qui est une bonne nouvelle étant donné la rapidité avec laquelle les bactéries développent une résistance aux meilleurs antibiotiques.
Cette recherche a été publiée dans Science.
Source : Caltech
Crédit photo : Pixabay