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De nombreux médicaments de chimiothérapie tuent les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN. Cependant, certaines tumeurs peuvent résister à ces dommages en utilisant une voie de réparation de l’ADN qui leur permet non seulement de survivre, mais de produire également des mutations qui aident les cellules à devenir résistantes à un nouveau traitement.

Un composé pour rendre plus efficace le cisplatine

Des chercheurs du MIT et de l’Université Duke ont découvert un médicament qui pourrait bloquer cette voie de réparation. « Ce composé augmente le nombre de cellules tuées avec le cisplatine et empêche la mutagenèse, ce à quoi nous nous attendions en bloquant cette voie », déclare Graham Walker, professeur de biologie à la Société américaine du cancer, professeur de biologie au MIT, professeur au Howard Hughes Institute, et auteurs principaux de cette étude.
Lorsqu’ils ont traité des souris avec ce composé et avec du cisplatine, un médicament endommageant l’ADN, les tumeurs ont rétréci beaucoup plus que celles traitées uniquement avec du cisplatine. Les tumeurs traitées avec cette association ne pouvaient pas développer de nouvelles mutations susceptibles de les rendre résistantes aux médicaments.
Le cisplatine, qui a été utilisé comme première option de traitement pour au moins une douzaine de types de cancer, détruit souvent avec succès les tumeurs, mais elles repoussent souvent après un traitement. Les médicaments qui ciblent la voie de réparation de l’ADN qui contribue à cette récidive pourraient aider à améliorer l’efficacité à long terme du cisplatine, mais également d’autres médicaments de chimiothérapie endommageant l’ADN, ont indiqué les chercheurs.
« Nous essayons d’améliorer le fonctionnement de la thérapie et nous souhaitons également rendre la tumeur plus sensible à la thérapie par des doses répétées », a déclaré Michael Hemann, professeur agrégé de biologie, membre de l’Institut Koch de recherche sur le cancer et intégrateur du MIT, et un auteur principal de cette étude.
Pei Zhou, professeur de biochimie à la Duke University, et Jiyong Hong, professeur de chimie à la Duke, sont également les auteurs principaux de l’article qui paraît dans le numéro du 6 juin de Cell. Les auteurs principaux du document sont Jessica Wojtaszek, ancienne étudiante diplômée de Duke, Nimrat Chatterjee, postdoc du MIT, et Javaria Najeeb, assistant de recherche pour Duke.

Surmonter la résistance

Les cellules saines ont plusieurs voies de réparation qui peuvent éliminer avec précision les dommages causés à l’ADN des cellules. Lorsque les cellules deviennent cancéreuses, elles perdent parfois l’un de ces systèmes de réparation. Elles dépendent donc fortement d’une stratégie d’adaptation alternative connue sous le nom de synthèse de la translesion (TLS).
Ce processus, que Walker étudie depuis de nombreuses années dans divers organismes, repose sur des ADN polymérases TLS spécialisées. Contrairement aux ADN polymérases normales utilisées pour répliquer l’ADN, ces ADN polymérases TLS peuvent essentiellement copier l’ADN endommagé, mais la copie qu’elles effectuent n’est pas très précise. Cela permet aux cellules cancéreuses de survivre au traitement endommageant l’ADN, tel que le cisplatine, et d’acquérir de nombreuses mutations susceptibles de les rendre résistantes à un traitement ultérieur.
L’une des principales ADN polymérases TLS requises pour la synthèse de la translesion est Rev1 et sa fonction principale est de recruter une deuxième ADN polymérase TLS qui consiste en un complexe des protéines Rev3 et Rev7. Walker et Hemann ont cherché des moyens de perturber cette interaction, dans l’espoir de faire dérailler le processus de réparation.

Les chercheurs ont cherché un médicament à petite molécule 

Après avoir montré qu’interférer avec la synthèse de la translesion pouvait être bénéfique, les chercheurs ont cherché un médicament à petite molécule qui aurait le même effet. Sous la direction de Zhou, les chercheurs ont analysé environ 10 000 composés médicamenteux et en ont identifié un qui se lie étroitement à Rev1, l’empêchant ainsi d’interagir avec le complexe Rev3 / Rev7.
L’interaction de Rev1 avec le composant Rev7 de la deuxième ADN polymérase TLS avait été considérée comme « inutilisable » car elle se produit dans une poche très peu profonde de Rev1, avec peu de caractéristiques permettant à un médicament de s’accrocher facilement.
Cependant, à la surprise des chercheurs, ils ont trouvé une molécule qui se lie à deux molécules de Rev1, une à chaque extrémité, et les réunit pour former un complexe appelé dimère. Cette forme dimérisée de Rev1 ne peut pas se lier à l’ADN polymérase Rev3 / Rev7 TLS, de sorte que la synthèse de la translesion ne peut pas se produire.
Chatterjee a testé ce composé avec de le cisplatine dans plusieurs types de cellules cancéreuses humaines et a découvert que cette combinaison avait tué beaucoup plus de cellules que le cisplatine utilisé seul. Et, les cellules qui ont survécu avaient une capacité grandement réduite à générer de nouvelles mutations.
« Parce que ce nouvel inhibiteur de synthèse de la translesion cible la capacité mutagène des cellules cancéreuses à résister au traitement, il peut potentiellement résoudre le problème de la rechute du cancer, où les cancers continuent de se développer à partir de nouvelles mutations et constituent ensemble un défi majeur dans le traitement du cancer », a déclaré Chatterjee.

Une combinaison puissante

Chatterjee a ensuite testé cette combinaison de médicaments chez des souris atteintes de mélanome humain et a découvert que les tumeurs avaient beaucoup moins régressé que les tumeurs traitées uniquement avec du cisplatine. Ils espèrent maintenant que leurs découvertes conduiront à de nouvelles recherches sur des composés qui pourraient agir comme inhibiteurs de la synthèse de la translesion afin d’améliorer les effets bénéfiques des médicaments de chimiothérapie.
Le laboratoire de Zhou à Duke travaille au développement de variantes de ce composé qui pourraient être développées pour des tests sur des patients humains. Pendant ce temps, Walker et Hemann étudient de plus près le fonctionnement du composé pharmaceutique, qui, selon eux, pourrait aider à déterminer le meilleur moyen de l’utiliser.
« C’est un objectif majeur pour l’avenir: identifier dans quel contexte cette thérapie combinée fonctionnera particulièrement bien », a déclaré Hemann. « Nous espérons que notre compréhension de leur fonctionnement coïncidera avec le développement clinique de ces composés. Ainsi, au moment de leur utilisation, nous comprendrons quels patients devraient le recevoir. »
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay

Un composé rend les tumeurs plus sensibles à la chimiothérapiemartinbiothechnologie
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