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Des chercheurs ont maintenant synthétisé des quantités suffisantes d’E7130, un candidat-médicament de la classe des halichondrines, pour permettre pour la première fois des études rigoureuses de son activité biologique, de ses propriétés pharmacologiques et de son efficacité, toutes menées en collaboration avec des chercheurs de la société pharmaceutique japonaise Eisai.

Une équipe a synthétisé une grande quantité d’E7130

Connu pour être un puissant agent anticancéreux dans les études sur la souris et trouvé naturellement dans les éponges de mer – bien que dans des quantités minuscules – la classe de molécules d’halichondrine est si complexe qu’elle n’a jamais été synthétisée de manière significative en laboratoire.
Cette molécule a connu un développement particulièrement rapide et est déjà testé dans un essai de phase I au Japon, en vertu d’une licence de Harvard Bureau de développement technologique (OTD) à Eisai. La compagnie espère entamer un deuxième essai clinique aux États-Unis en temps voulu. Les résultats du Kishi Lab, menés à termes par une intense collaboration de recherche de trois ans avec Eisai, sont publiés aujourd’hui dans Scientific Reports.
L’article décrit la synthèse de la molécule extrêmement puissante de l’halichondrine E7130 – 11,5 grammes de celle-ci, à 99,81% de pureté – et caractérise son mode d’action. Dans des études précliniques, l’équipe de recherche l’a identifié non seulement comme un inhibiteur de la dynamique des microtubules, comme il avait été reconnu auparavant, mais également comme un nouvel agent permettant de cibler le microenvironnement de la tumeur.
«Nous avons consacré des décennies à la recherche fondamentale et réalisé des progrès spectaculaires», a déclaré Kishi, dont le laboratoire bénéficie depuis 1978 d’un soutien important et durable de la part du National Cancer Institute (NCI) pour étudier la synthèse de produits naturels.

Il existe 4 milliards de façons de se tromper

La structure de cette molécule E7130 obtenue par synthèse totale est particulièrement difficile à reproduire car elle comporte 31 centres chiraux, des points asymétriques qui doivent chacun être correctement orientés. En d’autres termes, il existe environ 4 milliards de façons de se tromper.
Lorsque ce produit naturel a été identifié pour la première fois il y a 33 ans par des chercheurs japonais, il a suscité un intérêt immédiat. «À ce moment-là, ils se sont rendus compte que les halichondrins avaient l’air d’être extrêmement puissants», se souvient Takashi Owa, responsable de la création de médicaments et responsable de la découverte du groupe d’entreprises d’oncologie d’Eisai et coauteur du document.
Au fil du temps, les chercheurs du NCI qui en ont testé de minuscules quantités ont reconnu qu’il affectait la formation de microtubules, qui sont essentiels à la division cellulaire. «En raison de la structure unique de ce produit naturel, de nombreuses personnes se sont intéressées au mode d’action et les chercheurs ont souhaité mener une étude clinique», explique Owa. «Mais un manque d’approvisionnement en médicaments a empêché de le faire. Donc, malheureusement, 30 ans ont passé, mais le professeur Kishi est un pionnier dans ce domaine. »
Le document dans Scientific Reports de l’équipe décrit les résultats d’études conduites in vitro et in vivo, sur des modèles animaux, qui ont permis de mieux comprendre le mode d’action complexe de cette molécule. L’équipe a montré que l’E7130 peut augmenter les cellules endothéliales positives CD31 et intratumorales et réduire les fibroblastes associés au cancer α-SMA-positif, des composants du micro-environnement tumoral pouvant être impliqués dans la transformation en malignité.

Une molécule dotée d’un mécanisme et d’un mode d’action unique

«L’expertise du professeur Kishi nous a fourni une opportunité unique et passionnante de tester cette molécule.», déclare Owa. “Je n’ai jamais expérimenté ce type de collaboration très efficace et rapide. Seulement trois années de collaboration ont permis de passer de la découverte au développement clinique d’une molécule aussi complexe dotée d’un mécanisme et d’un mode d’action unique. Pour moi, c’est une sorte de bilan dans le développement de médicaments. »
«La collaboration entre des scientifiques d’Eisai et de l’Université Harvard est un exemple de collaboration entre les universités et l’industrie pour accélérer le développement d’une nouvelle classe de médicaments susceptibles de répondre à d’importants besoins médicaux non satisfaits», déclare Vivian Berlin, directrice générale des partenariats stratégiques chez OTD à Harvard. « L’esprit de collaboration et la transparence de la relation ont énormément contribué au succès du projet. »
Source : Harvard University
Crédit photo sur Unsplash :  Sarah Cervantes

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