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Les patients atteints de diabète de type 1 doivent s’injecter régulièrement de l’insuline, une hormone qui aide leurs cellules à absorber le glucose sanguin. Une autre hormone appelée glucagon, qui a l’effet opposé, est donnée aux patients diabétiques pour les réanimer s’ils perdent connaissance en raison d’une hypoglycémie sévère.

Concevoir une forme stable du glucagon

La forme de glucagon administrée aux patients est réduite en poudre et doit être dissoute dans un liquide avant l’injection, car si elle est stockée sous forme liquide, le glucagon a tendance à former des grumeaux, également appelés fibrilles amyloïdes. Une nouvelle étude du MIT révèle la structure de ces fibrilles de glucagon et suggère des stratégies pour modifier la séquence d’acides aminés de sorte que cette protéine soit moins susceptible de s’agglutiner.
«L’insuline en solution est stable pendant de nombreuses semaines et l’objectif est d’obtenir la même solution avec le glucagon», explique Mei Hong, professeur de chimie au MIT et l’un des principaux auteurs de l’étude. « La fibrillation peptidique est un problème que l’industrie pharmaceutique s’efforce de résoudre depuis de nombreuses années. »
En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), les chercheurs ont découvert que la structure des fibrilles de glucagon ne ressemble à aucune autre fibrille amyloïde dont les structures sont connues.
Yongchao Su, chercheur principal associé chez Merck and Co., est également l’un des auteurs principaux de l’étude, qui paraît dans le numéro du 24 juin de Nature Structural and Molecular Biology. Martin Gelenter, étudiant diplômé du MIT, est l’auteur principal de l’article.

Les fibrilles amyloïdes sont associées à la maladie d’Alzheimer

Les fibrilles amyloïdes se forment lorsque les protéines se plient en une forme qui leur permet de s’agglutiner. Ces protéines sont souvent associées à la maladie. Par exemple, la protéine bêta-amyloïde forme des plaques associées à la maladie d’Alzheimer et l’alpha synucléine forme des corps de Lewy dans les neurones de patients atteints de la maladie de Parkinson.
Hong avait précédemment étudié les structures d’autres peptides amyloïdes, y compris celui qui se lie à des métaux tels que le zinc. Après une conférence sur ses recherches chez Merck, elle s’est associée à des scientifiques pour déterminer la structure de la forme fibrillée du glucagon.
À l’intérieur du corps humain, le glucagon existe sous la forme d’une «hélice alpha» qui se lie étroitement à un récepteur présent sur les cellules du foie, déclenchant une cascade de réactions qui libèrent du glucose dans le sang. Cependant, lorsque le glucagon est dissous dans une solution à forte concentration, il commence à se transformer en fibrilles en quelques heures. C’est pourquoi il doit être stocké sous forme de poudre et mélangé à un liquide juste avant de l’injecter.

La fibrille de glucagon se compose de feuilles bêta empilées 

L’équipe du MIT a utilisé la technique qui analyse les propriétés magnétiques des noyaux atomiques pour révéler les structures des molécules contenant ces noyaux, afin de déterminer la structure des fibrilles de glucagon. Ils ont constaté que la fibrille de glucagon se compose de plusieurs couches de feuilles plates appelées feuilles bêta empilées les unes sur les autres.
Chaque feuille est composée de rangées de peptides identiques. Cependant, les chercheurs ont découvert que, contrairement à toute autre fibrille amyloïde dont la structure est connue, ces peptides sont antiparallèles les uns aux autres. C’est-à-dire que chaque brin va dans la direction opposée des deux de chaque côté.
«Toutes les fibrilles amyloïdes thermodynamiquement stables connues à ce jour sont des feuilles bêta tassées parallèlement», explique Hong. « Une structure amyloïde stable à brin bêta antiparallèle n’a jamais été vue auparavant. »
En outre, les chercheurs ont découvert que le brin bêta de glucagon ne présentait aucun segment désordonné. Chacun des dizaines de milliers de brins peptidiques qui composent la fibrille est maintenu fermement dans la conformation de la feuille bêta antiparallèle. Cela permet à chaque peptide de former un brin bêta de 10 nanomètres de long.
«Ce brin est extrêmement stable et constitue le plus long brin bêta connu à ce jour parmi toutes les protéines», déclare Hong.

Une structure pouvant rester stable

Une raison majeure pour laquelle les fibrilles de glucagon sont si stables est que les chaînes latérales partant des acides aminés constituant les peptides du glucagon interagissent fortement avec les chaînes latérales des peptides situées au-dessus et au-dessous d’elles, créant une structure stable.
Alors que toutes les fibrilles amyloïdes précédemment étudiées possèdaient un ensemble fixe qui forment des fermetures à glissière stériques, dans les fibrilles de glucagon, les résidus de numéro pair provenant d’un brin et les résidus de numéro impair du brin voisin forment alternativement l’interface de fermeture à glissière stérique entre deux couches de feuilles bêta. Cette dualité est une autre caractéristique nouvelle de la structure des fibrilles de glucagon.
« Nous pouvons voir dans cette structure pourquoi la fibrille est si stable et pourquoi il est si difficile de l’empêcher de se former en grumeaux », dit Hong. «Pour le bloquer, il faut vraiment changer l’identité des acides aminés. Je travaille maintenant avec un collègue pour trouver des moyens de modifier la séquence et de briser ces interactions stabilisantes, de sorte que le peptide ne s’assemble pas lui-même pour former de la fibrille. »
De telles séquences peptidiques alternatives pourraient rester stables au stockage pendant une période de temps plus longue lorsqu’elle est dissoute dans l’eau, éliminant la nécessité de mélanger le glucagon avant de l’utiliser.
«Compte tenu du rôle physiologique du glucagon, il est encourageant que de nouvelles données structurelles sur cette hormone polypeptidique continuent d’être collectées», déclare Kurt Wuthrich, professeur de biophysique à l’ETH Zurich, qui n’a pas participé à cette recherche. « Car une forme qui ne s’agglutine pas est vitale pour des millions de personnes ayant le diabète. »
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay

Faciliter l'utilisation du glucagon pour les personnes diabétiquesmartinbiothechnologie
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