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Une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis a identifié deux nouveaux gènes qui influent sur le risque d’avoir la maladie d’Alzheimer de façon tardive et précoce.

Les gènes MS4A4A et TREM2

La plupart des gènes impliqués jusqu’à présent dans la maladie d’Alzheimer affectent les neurones qui transmettent des messages, permettant ainsi à différentes régions du cerveau de communiquer entre elles. Mais les gènes nouvellement identifiés affectent une population de cellules totalement différente: les cellules immunitaires du cerveau. Cette découverte pourrait fournir aux scientifiques de nouvelles cibles et une stratégie pour retarder l’apparition des symptômes de l’Alzheimer.
Les gènes – connus sous les noms de MS4A4A et TREM2 – agissent dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Ils influencent le risque de développer la maladie d’Alzheimer en modifiant les niveaux de TREM2, une protéine censée aider les cellules microgliales à éliminer les quantités excessives de protéines amyloïdes et de la protéine tau dans le cerveau.
« Nos résultats suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique », a déclaré le chercheur principal, Carlos Cruchaga, PhD, professeur de psychiatrie et directeur du groupe NeuroGenomics and Informatics. « Si nous pouvons faire quelque chose pour augmenter les niveaux de la protéine TREM2 dans le liquide céphalo-rachidien, nous pourrons peut-être protéger les neurones contre la maladie d’Alzheimer ou ralentir son développement. »

Ils ont mesuré les taux de TREM2 

Dans cette étude, les chercheurs ont mesuré les taux de TREM2 solubles dans le liquide céphalo-rachidien de 813 personnes âgées, âgées de 55 à 90 ans. Parmi ces sujets, 172 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer, 169 étaient normaux sur le plan cognitif et 183 avaient une déficience cognitive légère précoce. Ils ont également analysé l’ADN des participants et mené des études d’association à l’échelle du génome afin de rechercher des régions du génome susceptibles d’influencer les niveaux de TREM2 dans le liquide céphalo-rachidien.
Bien que des variantes de TREM2 soient trouvées chez un très petit pourcentage de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce gène avait déjà été lié à cette maladie. Les personnes porteuses de ces mutations à risque précédemment identifiées ont été exclues de l’étude. Des variantes communes du gène MS4A4A ont également été associées à un risque accru de la maladie d’Alzheimer, mais cette étude les connecte.
«Nous avons observé plus souvent les variantes de risque TREM2 chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ou présentant une légère déficience cognitive, par rapport à celles dont le comportement cognitif était normal», a déclaré Celeste Karch, Ph.D., chercheuse associée et professeure adjointe au département de psychiatrie.

Des taux élevés de TREM2 sont protecteurs et des taux plus faibles augmentent les risques

«Il s’est avéré qu’environ 30% de la population visée par cette étude présentait des variations du gène MS4A4A qui semblent affecter leur risque de développer la maladie d’Alzheimer. Certaines variantes protègent les personnes de la maladie d’Alzheimer ou les rendent plus résilientes, tandis que d’autres augmentent leurs risques. »
Lorsque les chercheurs ont approfondi leurs recherches, ils ont constaté que les variantes du groupe de gènes MS4A4A liées à une augmentation du risque de développer la maladie d’Alzheimer étaient associées à des niveaux plus bas de la protéine TREM2. L’autre variante, associée à des taux plus élevés de TREM2 dans le liquide céphalorachidien, semblait protéger contre la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de recherche a validé ses résultats dans l’ADN de 580 autres personnes âgées. Une fois encore, ils ont constaté que des taux plus élevés de TREM2 dans le liquide céphalo-rachidien qui semblaient protecteurs, alors que des taux plus faibles augmentaient le risque. Et ces niveaux de protéines – élevés ou faibles – étaient liés à des variants du gène MS4A4A.
«Au cours des dernières années, nous avons examiné TREM2 et mis davantage l’accent sur l’implication des cellules immunitaires du cerveau dans la maladie d’Alzheimer», a déclaré un autre coauteur principal, Bruno A. Benitez, MD, professeur adjoint de psychiatrie. « Ces résultats nous donnent une nouvelle stratégie thérapeutique à poursuivre, une qui se concentre non seulement sur les neurones mais aussi sur la manière dont la microglie peut contribuer à éliminer les protéines nuisibles, telles que la bêta-amyloïde et la tau, qui sont liées à la maladie d’Alzheimer. »

Ces variantes pourraient jouer un rôle dans d’autres maladies

Selon Laura Piccio, MD, Ph.D., professeur agrégé de neurologie et autre coauteur principale, ces variantes des gènes pourraient également jouer un rôle dans d’autres maladies du système nerveux central.
« En combinant des analyses de grandes quantités de fluide génétique et rachidien avec des travaux de laboratoire, nous avons mis en évidence un lien biologique entre TREM2 et les protéines de la grappe de gènes MS4A, tous deux associés auparavant à la maladie d’Alzheimer », a déclaré Piccio. « Nous commençons à élucider une voie moléculaire dans la microglie qui pourrait être critique non seulement dans la maladie d’Alzheimer mais également dans d’autres maladies neurodégénératives et inflammatoires du système nerveux central. »
Cette recherche a été publiée dans Science Translational Medicine.
Source : Washington University School of Medicine in St. Louis
Crédit photo : Pixabay