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Plus de cent ans après leur identification, deux signes inquiétants de la maladie d’Alzheimer (MA) restent au cœur des recherches – tous deux formés par des accumulations collantes de protéines dans le cerveau. La bêta-amyloïde se solidifie en plaques, qui se rassemblent dans les espaces extracellulaires du tissu nerveux, tandis que la protéine tau crée des formes enchevêtrées encombrant les neurones.

Un médicament qui cible de façon précoce la maladie d’Alzheimer

Ces plaques et ces enchevêtrements, considérés comme des biomarqueurs de la MA, ont fait l’objet de débats acharnés, de recherches soutenues et de plusieurs milliards de dollars de développement de médicaments. Cependant, les efforts thérapeutiques visant à cibler ces pathologies, qui sont systématiquement associés au déclin cognitif chez les modèles humains et animaux, ont rencontré un échec décourageant.
Des chercheurs étudient un médicament à base de petites molécules appelé DYR219. Cette thérapie prometteuse, même si elle en est encore au stade expérimental, peut réussir là où d’autres traitements ont échoué, et pourrait être efficace contre diverses maladies neurodégénératives en plus de la maladie d’Alzheimer.
Plutôt que d’attaquer directement aux caractéristiques visibles de la MA, à savoir les plaques et les enchevêtrements causés par la progression de la maladie, ce nouveau médicament agit en inhibant une voie précoce considérée comme essentielle à la formation des plaques et des enchevêtrements.
Travis Dunckley, chercheur au centre de recherche sur les maladies neurodégénératives d’ASU-Banner, a déclaré que le fait de cibler les événements de façon précoces menant à la formation de plaques enchevêtrées constituait un progrès important dans le domaine. « Si vous pouvez bloquer ce processus tôt au début, vous pouvez retarder l’agrégation en aval et la formation des pathologies. »
En empêchant ou en retardant le développement de pathologies de la MA, le DYR219 ou un médicament similaire peut stopper la progression de la maladie d’Alzheimer avant qu’il n’endommage irrémédiablement le cerveau. Cette nouvelle petite molécule agit en inhibant la DYRK1, une enzyme neuroactive particulière appelée kinase. Des chercheurs analysent DYRK1 et étudient son importance non seulement dans la maladie d’Alzheimer, mais dans un large éventail de maladies neurodégénératives.

Deux visages de la DYRK1

Bien que l’activité de la DYRK1 soit considérée comme un facteur clé dans la formation de plaques et d’enchevêtrements, elle est vitale pour le cerveau au début du développement embryonnaire, où il est impliqué dans de nombreux processus, y compris les voies de signalisation liées à la croissance et à la prolifération cellulaires, ainsi que la différenciation des cellules en neurones matures et la formation d’épines dendritiques qui sont essentielles à la transmission des impulsions nerveuses.
Mais dans un cerveau mature les activités de la DYRK1 peuvent devenir hostiles et provoquer des pathologies associées à la maladie d’Alzheimer, à la démence à corps de Lewy et à la maladie de Parkinson. Le dysfonctionnement de la DYRK1 est également une caractéristique centrale du syndrome de Down. Les patients atteints de cette maladie sont très susceptibles de développer la MA au début de leur vie, souvent dans la quarantaine ou la cinquantaine.
La kinase DYRK1 exerce son rôle néfaste dans le cerveau par le biais d’un processus appelé phosphorylation. Lorsque la DYRK1 rencontre une protéine appelée APP (protéine précurseure de l’amyloïde), elle se lie à un groupe d’atomes d’oxygène et de phosphore, appelé groupe phosphate. L’enzyme DYRK1 phosphoryle également la protéine tau.

L’hyperphosphorylation jouerait un rôle clé

Une phosphorylation excessive de ces protéines peut avoir des effets désastreux sur le cerveau. On pense que l’hyperphosphorylation de l’APP augmente la formation des plaques amyloïdes, tandis que l’hyperphosphorylation de la protéine tau entraîne des enchevêtrements neurofibrillaires. L’inhibition de ces processus pourrait interrompre la séquence d’événements menant à la formation des plaques et des enchevêtrements et bloquer ou retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer.
«La raison pour laquelle je suis enthousiasmé par cette situation, en particulier face à de nombreux échecs récents d’essais cliniques , c’est que c’est vraiment une approche différente du traitement de la maladie», a déclaré Dunckley, soulignant que les efforts antérieurs visant à cibler les plaques et les enchevêtrements directement n’ont apporté aucun bénéfice à la fonction cognitive. « Ce que nous essayons de faire, c’est de rétablir la phosphorylation normale de l’APP et du tau, afin d’éviter les pathologies en aval. »

Travailler en amont

Dans des recherches antérieures, Dunckley, Hulme et ses collègues ont montré que l’utilisation d’un médicament à base de petites molécules pour inhiber l’enzyme DYRK1 chez des souris hybrides développant des symptômes analogues à la MA réduisait la charge de plaque amyloïde dans leur cerveau et améliorait les performances cognitives.
Cette nouvelle étude explore l’inhibition précoce de la DYRK1 en tant que mesure préventive potentielle contre la maladie d’Alzheimer, avec des résultats impressionnants. «Nous avons montré un retard important et significatif dans l’apparition de la pathologie de l’amyloïde et du tau», déclare Dunckley.
Les chercheurs spéculent que la nature de la progression de la maladie dans les deux cerveaux très différents est une des raisons pour lesquelles les thérapies anti-plaque et anti-enchevêtrement ont été prometteuses chez la souris, mais ont systématiquement échoué chez l’homme. Chez les souris hybrides, les plaques et les enchevêtrements peuvent se développer rapidement, avant que la MA ait provoqué une neurodégénérescence et une perte cellulaire importantes dans le cerveau.
Dans ce cas, traiter les plaques et les enchevêtrements peut aider les neurones sains à reprendre leurs fonctions normales. Toutefois dans la MA humaine, les plaques et les enchevêtrements sont généralement accompagnés d’une dévastation neuronale avancée. Il est tout simplement trop tard dans l’évolution de la maladie pour tirer le meilleur parti du seul ciblage des pathologies amyloïdes et tau.

Un lien avec le syndrome de Down

L’inhibition de DYRK1 s’est également révélée prometteuse dans le traitement du syndrome de Down. Le gène DYRK1 est localisé sur le chromosome 21, dans la région critique du syndrome de Down. La surexpression de DYRK1 semble être étroitement impliquée dans les défauts d’apprentissage caractéristiques de cette maladie et il a été démontré que son inhibition améliorait les performances cognitives chez la souris.
Dunckley pense qu’un inhibiteur de DYRK1 tel que celui décrit dans cette nouvelle étude pourrait tout d’abord être utilisé pour traiter une pathologie et une déficience cognitive chez les patients atteints du syndrome de Down, avant son éventuelle application pour la maladie d’Alzheimer.
Les personnes atteintes du syndrome de Down ont un défaut génétique sur le chromosome 21 qui permet un diagnostic rapide et définitif. Le fait que ce groupe de patients développera une MA avec une probabilité élevée en fait des sujets idéaux pour des essais cliniques impliquant des médicaments inhibiteurs de la DYRK1. Une telle approche permettrait d’éviter les pièges actuels des tests préventifs de la maladie d’Alzheimer, qu’il faudrait administrer des années, voire des décennies avant l’apparition des symptômes chez les patients à pronostic incertain.

Redonner de l’espoir

La capacité des inhibiteurs de DYRK1 à stopper ou à retarder de manière significative les deux principales pathologies associées à la MA et aux protéines bêta-amyloïdes redonne de l’espoir à un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer et pourrait constituer la clé du traitement pour d’autres affections dévastatrices liées à l’hyperphosphorylation de DYRK1.
« Si ces médicaments tiennent leurs promesses, ils pourraient éventuellement être utilisés comme traitements prophylactiques courant contre les maladies neurodégénératives, peut-être comme les médicaments actuels pour la prévention des maladies cardiaques. », explique le docteur Christopher Hulme.
Le besoin urgent d’un traitement efficace de la maladie d’Alzheimer est important. La démence affecte actuellement près de 50 millions de personnes et frappe une nouvelle victime quelque part dans le monde toutes les trois secondes. La majorité d’entre elles sont victimes de la maladie d’Alzheimer, la forme de démence la plus répandue, qui représente environ 75% des cas. À moins d’avancées majeures en matière de traitement, le nombre de cas devrait atteindre 131,5 millions d’ici 2050.
Sur une note plus optimiste, étant donné que la MA est avant tout une maladie de la vieillesse, une thérapie capable de retarder l’apparition de seulement cinq ans réduirait de moitié le nombre de cas dans le monde. La recherche décrite dans la présente étude offre une approche novatrice à cette crise médicale.
Cette recherche a été publiée dans Molecular Neurobiology.
Source : Arizona State University
Crédit photo : Pixabay