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La possibilité de modifier des gènes dans des organismes vivants offre la possibilité de traiter une multitude de maladies héréditaires. Cependant, de nombreux types d’outils d’édition de gènes ne permettent pas de cibler des zones critiques de l’ADN, et la création d’une telle technologie a toujours été difficile, car les tissus vivants contiennent divers types de cellules.

Un nouvel outil d’édition des gènes appelé SATI

Mais des chercheurs du Salk Institute ont mis au point un nouvel outil, appelé SATI, permettant de modifier le génome de la souris, ce qui permet à l’équipe de cibler un large éventail de mutations et de types de cellules. Cette nouvelle technologie d’édition du génome, décrite dans Cell Research pourrait être étendue à une vaste gamme de maladies de mutation génique telles que la maladie de Huntington et le syndrome rare du vieillissement prématuré, la progéria.
« Cette étude a montré que SATI est un outil puissant pour l’édition du génome », déclare Juan Carlos Izpisua Belmonte, professeur au laboratoire d’expression génique de Salk et auteur principal de l’article. « Il pourrait s’avérer utile pour développer des stratégies efficaces de remplacement d’un gène cible dans de nombreux types de mutations et ouvrir la voie à l’utilisation d’outils d’édition du génome pour éventuellement guérir un large éventail de maladies génétiques. »
Les techniques qui modifient l’ADN, notamment le système CRISPR-Cas9, ont généralement été les plus efficaces pour éditer les cellules, telles que celles de la peau ou des intestins, en utilisant les mécanismes de réparation de l’ADN normaux des cellules. Le laboratoire d’Izpisua Belmonte avait précédemment montré que sa technologie d’édition de gènes basée sur CRISPR-Cas9, appelée HITI (pour homology-independent targeted integration), pouvait cibler à la fois les cellules en division et à en non division.
Les régions codant pour les protéines fonctionnent comme des recettes pour la fabrication de protéines, tandis que des régions appelées non codantes servent de chefs déterminant la quantité de la nourriture à préparer. Ces régions non codantes constituent la grande majorité de l’ADN (environ 98%) et régulent de nombreuses fonctions cellulaires, notamment l’activation et la désactivation des gènes. Elles pourraient donc constituer une cible de choix pour les futures thérapies géniques.

L’outil SATI cible les régions non codantes de l’ADN

« Nous avons cherché à créer un outil polyvalent pour cibler ces régions non codantes de l’ADN, qui n’affecterait pas la fonction du gène et permettrait de cibler un large éventail de mutations et de types de cellules », a déclaré Mako Yamamoto, premier auteur et postdoctorant au laboratoire Izpisua Belmonte. « Comme preuve de concept, nous nous sommes concentrés sur un modèle murin de vieillissement prématuré causé par une mutation difficile à réparer à l’aide des outils d’édition du génome existants. »
La nouvelle méthode d’introduction de gènes, appelée SATI (acronyme pour : intercellular linearized Single homology Arm donor mediated intron-Targeting Integration), est une avancée de la méthode HITI qui lui permet de cibler d’autres zones du génome.
L’outil SATI fonctionne en insérant une copie normale du gène problématique dans la région non codante de l’ADN avant le site de la mutation. Ce nouveau gène s’intègre alors dans le génome aux côtés de l’ancien, via l’une des nombreuses voies de réparation de l’ADN, ce qui évite à l’organisme les effets néfastes du gène muté d’origine, sans risquer les dommages associés à son remplacement intégral.
Les scientifiques ont testé la technologie SATI chez des souris atteintes de progéria, provoquée par une mutation du gène LMNA. Les humains et les souris atteints de la progéria présentent des signes de vieillissement prématuré, de dysfonctionnement cardiaque et une espérance de vie considérablement raccourcie en raison de l’accumulation d’une protéine appelée progérine.

Avec SATI les chercheurs ont prolongé la durée de vie de 45% des souris atteintes de progéria

En utilisant SATI, une copie normale du gène LMNA a été insérée dans les souris atteintes de la progéria. Les chercheurs ont pu observer une diminution des signes de vieillissement dans plusieurs tissus, notamment la peau et la rate, ainsi qu’une prolongation de la durée de vie de 45% par rapport aux souris non traitées.
Une extension similaire de la durée de vie, une fois traduite pour les humains, durerait plus d’une décennie. Ainsi, le système SATI représente la première technologie de correction génique in vivo capable de cibler des régions non codantes de l’ADN dans plusieurs types de tissus.
L’équipe vise maintenant à améliorer l’efficacité de SATI en augmentant le nombre de cellules incorporant le nouvel ADN. « Plus précisément, nous étudierons les détails des systèmes cellulaires impliqués dans la réparation de l’ADN afin d’affiner encore plus la technologie SATI pour une meilleure correction de l’ADN », déclare Reyna Hernandez-Benitez, coauteur de l’article et chercheur postdoctoral au laboratoire d’Izpisua Belmonte.
Source : Salk Institute
Crédit photo : PXhere