CRISPR pourrait améliorer les médicaments anticancéreux

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Les développeurs de médicaments anticancéreux peuvent manquer leurs cibles moléculaires – et ne jamais le savoir. De nombreux médicaments récents visent des protéines cellulaires spécifiques qui stimulent la croissance des tumeurs. Cette stratégie a eu des succès intéressants, tels que le médicament contre la leucémie le Gleevec.

CRISPR pourrait optimiser plusieurs médicaments contre le cancer

Mais une étude a révélé que de nombreux médicaments anticancéreux candidats continuent de tuer les cellules tumorales après que l’éditeur du génome CRISPR ait été utilisé pour éliminer leurs cibles. Cela suggère que ces médicaments contrecarrent le cancer en interagissant avec des molécules différentes de celles prévues.

L’étude, publiée cette semaine dans Science Translational Medicine, met en évidence les problèmes rencontrés avec un outil de laboratoire plus ancien utilisé pour l’extinction des gènes et utilisé pour identifier des pistes pour de tels médicaments. Ces résultats suggèrent également que ces médicaments dont la plupart font l’objet d’essais cliniques pourraient être optimisés pour fonctionner encore mieux en définissant leur véritable mécanisme.

«Ce travail est très bien fait et c’est un excellent service public. J’espère que les gens en parleront. Malheureusement, je ne trouve rien d’étonnant à cela », déclare William Kaelin du Dana-Farber Cancer Institute de Boston, qui explique pourquoi les résultats précliniques prometteurs ne sont souvent pas reproductibles ou ne conduisent pas à un traitement médicamenteux.

De nombreux médicaments récents sont à l’origine d’expériences dans lesquelles des cellules cancéreuses ont été dosées avec des brins d’ARN qui perturbent les ARN naturels qui véhiculent les instructions de construction des protéines d’un gène. Après avoir utilisé cette méthode d’interférence d’ARN (ARNi) pour cibler des gènes essentiels à la croissance des cellules cancéreuses, les chercheurs ont examiné des banques de molécules afin de trouver des composés bloquant les protéines des gènes.

La véritable cible n’était pas MELK 

Il y a quelques années, le biologiste spécialiste du cancer Jason Sheltzer du Cold Spring Harbor Laboratory à New York et ses collègues ont utilisé les compétences de CRISPR pour neutraliser ces gènes, au lieu des ARNi, afin d’empêcher la fabrication d’une protéine de croissance très utile, appelée MELK, dans les cellules cancéreuses.

Plusieurs entreprises à l’époque développaient des inhibiteurs de MELK en tant qu’agents anticancéreux. Mais à la surprise du groupe, les cellules déficientes en MELK ont continué à se développer. Pourtant, un médicament auquel on pensait qu’il était destiné à MELK arrêtait toujours la croissance des cellules, suggérant que sa véritable cible n’était pas cette protéine.

Ce travail a incité le laboratoire de Sheltzer à rassembler des exemples d’autres médicaments ciblant en grande partie les protéines présentes dans l’ARNi. Son groupe s’est finalement concentré sur 10 médicaments visant six protéines dont les rôles vont du moteur de la prolifération cellulaire au contrôle de l’activité des gènes du cancer.

L’interprétation était fausse

Lorsque les scientifiques ont utilisé CRISPR pour neutraliser les gènes de ces protéines dans diverses lignées de cellules cancéreuses, les cellules ont continué de croître, suggérant que le test RNAi à l’origine était trompeur. Pourtant, lorsque l’équipe a administré le médicament approprié aux cellules cancéreuses manquant maintenant de la protéine cible, celles-ci sont décédées, apparemment par un autre mécanisme . «Plusieurs des résultats précédents étaient reproductibles, mais l’interprétation était fausse», dit Sheltzer.

Les chercheurs ont trouvé un indice sur le mécanisme réel d’un médicament, actuellement en phase de test préclinique, censé bloquer une protéine appelée PBK, qui facilite la division cellulaire. En identifiant les cellules développant une résistance au médicament, connue sous le nom de OTS964, et en les séquençant pour identifier les mutations conférant ce trait, le laboratoire a montré que ce médicament bloquait la protéine CDK11, qui joue un rôle différent dans la prolifération cellulaire.

Sheltzer appelle ce résultat «intéressants» car les inhibiteurs d’autres CDK agissent bien contre le cancer du sein et le ciblage de celui-ci pourrait constituer une nouvelle option. Science n’a pas pu communiquer avec le fabricant de ce médicament, OncoTherapy Science, pour avoir des commentaires.

Le développeur d’un médicament figurant sur la liste de Sheltzer qui aurait activé une protéine appelée caspase-3 qui commande aux cellules de s’autodétruire, a remis en question cette étude. Le chimiste Paul Hergenrother de l’Université de l’Illinois à Urbana note que ce médicament active également une protéine apparentée ayant une fonction similaire.

Ainsi, le groupe de Sheltzer aurait dû détruire les gènes des deux protéines afin d’éliminer les effets du médicament sur les cellules cancéreuses, explique Hergenrother. Une autre mise en garde que le groupe de Sheltzer reconnaît est que certaines des cibles protéiques rapportées par les médicaments pourraient influer indirectement sur la croissance du cancer dans l’organisme, par exemple en incitant d’autres cellules à sécréter des molécules qui nourrissent une tumeur en croissance.

Cette étude a rendu des chercheurs sur le cancer sceptiques

Mais cette nouvelle étude a rendu les autres chercheurs sur le cancer sceptiques quant au dépistage de l’ARNi pour identifier les médicaments potentiels contre le cancer. Il semble à présent que ce travail était «truffé de faussetés», a déclaré Traver Hart du MD Anderson Cancer Center à Houston, au Texas, qui recherche désormais de nouvelles pistes médicamenteuses avec CRISPR.

Ces résultats doivent être vérifiés avec plusieurs techniques, car CRISPR peut également avoir des effets hors cible, dit Kaelin. « Vous devez supposer que les effets en aval que vous mesurez sont hors cible jusqu’à preuve du contraire. »

Sheltzer ne pense pas que les résultats de son groupe jettent un doute sur les médicaments anticancéreux déjà sur le marché, car la plupart d’entre eux ont d’autres preuves irréfutables qu’ils ont trouvé la bonne protéine.

Savoir comment ils fonctionnent est important

Mais pour les 10 médicaments candidats étudiés par son laboratoire, ainsi que pour ceux en cours de développement, il est important de savoir comment ils fonctionnent afin que les médecins puissent associer les patients au meilleur médicament et remplir la promesse d’une médecine de précision, explique Sheltzer. Paul Workman, de l’Institut du cancer à Londres, partage cet avis: «cela est clairement utile si la véritable cible est maintenant trouvée.»

Source : Science
Crédit photo : Pixabay

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