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Dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques, de nombreux scientifiques ont essayé de déployer des virus naturels appelés bactériophages qui peuvent infecter et tuer des bactéries.

Des phages modifiés contre les bactéries

Les bactériophages tuent les bactéries par des mécanismes différents de ceux des antibiotiques, et ils peuvent cibler des souches spécifiques, ce qui en fait une option attrayante pour vaincre potentiellement la résistance à plusieurs médicaments. Cependant, il est difficile de trouver et d’optimiser rapidement des bactériophages bien définis contre une cible bactérienne.
Dans une nouvelle étude, les ingénieurs biologiques du MIT ont montré qu’ils pouvaient rapidement reprogrammer des bactériophages pour tuer différentes souches d’E. coli en faisant des mutations dans une protéine virale qui se lie aux cellules hôtes. Ces bactériophages modifiés sont également moins susceptibles de provoquer une résistance chez les bactéries, selon les chercheurs.
« Comme nous le constatons de plus en plus dans l’actualité, la résistance bactérienne continue d’évoluer et devient de plus en plus problématique pour la santé publique « , explique Timothy Lu, professeur agrégé du MIT en génie électrique et informatique et en génie biologique. « Les phages représentent une façon très différente de tuer les bactéries que les antibiotiques, qui sont complémentaires aux antibiotiques, plutôt que d’essayer de les remplacer. »
Les chercheurs ont créé plusieurs phages artificiels qui peuvent tuer E. coli cultivé en laboratoire. L’un des phages nouvellement créés a également été en mesure d’éliminer deux souches d’E. coli qui résistent aux phages naturels d’une infection cutanée chez la souris.
Lu est l’auteur principal de l’étude, qui paraît dans le numéro du 3 octobre de Cell. Kevin Yehl et Sébastien Lemire, ancien postdoctorant du MIT, sont les principaux auteurs de cet article.

Des virus issus de l’ingénierie

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé une poignée de bactériophages pour tuer les bactéries nocives dans les aliments, mais ils n’ont pas été largement utilisés pour traiter les infections parce que trouver des phages naturels qui ciblent la bactérie peut être un processus difficile et long.
Pour faciliter la mise au point de tels traitements, le laboratoire de Lu a travaillé sur des « échafaudages » viraux qui peuvent être facilement réutilisés pour cibler différentes souches bactériennes ou différents mécanismes de la résistance.
En 2015, les chercheurs ont utilisé un phage de la famille T7, qui tue naturellement E. coli, et ont montré qu’ils pouvaient le reprogrammer pour cibler d’autres bactéries en échangeant différents gènes qui codent les fibres de la queue de cette bactérie, la protéine que les bactériophages utilisent pour s’accrocher aux récepteurs à la surface des cellules hôtes.
Bien que cette approche ait fonctionné, les chercheurs voulaient trouver un moyen d’accélérer le processus d’adaptation des phages à un type particulier de bactéries. Dans leur nouvelle étude, ils ont mis au point une stratégie qui leur permet de créer et de tester rapidement un nombre beaucoup plus important de variantes des fibres de la queue.
Grâce à des études antérieures sur la structure des fibres de la queue, les chercheurs savaient que la protéine se compose de segments appelés feuilles bêta qui sont reliées par des boucles. Ils ont décidé d’essayer systématiquement de ne muter que les acides aminés qui forment les boucles, tout en préservant la structure de la feuille bêta.

Une bibliothèque de bactériophages

Ils ont créé des phages avec environ 10 000 000 fibres différentes de la queue et les ont testés contre plusieurs souches d’E. coli qui avaient évolué pour résister au bactériophage non modifié. L’une des façons dont E. coli peut devenir résistant aux bactériophages est de muter ses récepteurs « LPS » afin qu’ils soient raccourcis ou manquants, mais l’équipe du MIT a découvert que certains de leurs phages modifiés pouvaient tuer même des souches d’E. coli dont les récepteurs LPS avaient mutés ou étaient manquants.
« Grâce à une compréhension approfondie de la biologie impliquant la reconnaissance des bactériophages, ainsi qu’à des approches de bio-ingénierie intelligentes, Lu et son équipe ont réussi à concevoir une vaste bibliothèque de variantes de phages, chacunes ayant le potentiel de reconnaître un récepteur légèrement différent. Ils ont montré que le traitement des bactéries avec cette bibliothèque plutôt qu’avec un seul phage limitait l’émergence de la résistance « , explique M. Sorek, qui n’a pas participé à cette étude.

D’autres cibles de la résistance

Lu et Yehl prévoient maintenant d’appliquer cette approche pour cibler d’autres mécanismes de la résistance utilisés par E. coli, et ils espèrent également développer des phages qui pourront tuer d’autres types de bactéries nocives. « Ce n’est qu’un début, car il y a beaucoup d’autres échafaudages viraux et bactéries à cibler », dit Yehl. Les chercheurs s’intéressent également à l’utilisation des bactériophages comme outil pour cibler des souches spécifiques de bactéries qui vivent dans l’intestin humain et causent des problèmes de santé.
« Le fait de pouvoir frapper sélectivement ces souches nocives pourrait nous apporter beaucoup d’avantages sur le plan des résultats cliniques chez l’humain « , dit Lu.
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay / Pixabay (montage)