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En 2016, une femme de 73 ans de Medellín, en Colombie, s’est envolée pour Boston afin que des chercheurs puissent scanner son cerveau, analyser son sang et examiner son génome. Elle était porteuse d’une mutation génétique qui avait causé la démence chez de nombreux membres de sa famille à l’âge moyen. Mais pendant des décennies, elle n’avait pas souffert de cette maladie.

Une femme pourrait aider à combattre la maladie d’Alzheimer 

Les chercheurs signalent maintenant qu’une autre mutation rare, celle du gène APOE, bien connu pour son risque de provoquer la maladie d’Alzheimer, pourrait l’avoir protégée. Ils ne peuvent pas prouver que cette mutation à elle seule a empêché la maladie. Mais cette étude attire une nouvelle fois l’attention sur la possibilité de prévenir ou de traiter la maladie d’Alzheimer en ciblant l’APOE – une idée que certains chercheurs jugent qu’elle a été trop longtemps relégué aux oubliettes.
L’APOE, le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d’Alzheimer, a trois formes communes. Une variante appelée APOE2 qui diminue le risque d’avoir cette maladie. La variante la plus courante, APOE3, qui n’influence pas le risque de l’avoir. L’APOE4 qui augmente le risque d’avoir cette maladie – environ la moitié des personnes atteintes de l’Alzheimer ont au moins une copie de cette variante.
Les chercheurs envisagent depuis longtemps de cibler l’APOE comme un moyen de traiter cette maladie. Une équipe de l’Université Cornell commencera bientôt un essai clinique qui infusera le gène protecteur APOE2 dans le liquide céphalorachidien de personnes ayant deux copies de l’APOE4.
Mais les mystères de l’APOE l’ont empêché de devenir une cible thérapeutique potentielle. La protéine APOE se lie et transporte les graisses et est abondante dans le cerveau. Mais, « Il fait tellement de choses que c’est déroutant », dit Eric Reiman, neuroscientifique au Banner Alzheimer’s Institute à Phoenix et coauteur du nouvel article.
L’APOE4 semble favoriser la formation de plaques de bêta-amyloïde qui obstrue le cerveau dans la maladie d’Alzheimer. Mais de puissants médicaments anti-amyloïdes n’ont en grande partie pas profité aux patients dans des essais cliniques. Mais le cas de la Colombienne suggère d’autres façons dont l’APOE pourrait affecter le risque d’avoir l’Alzheimer.
Cette femme a participé à une étude menée par des chercheurs de l’Université d’Antioquia à Medellín qui a suivi environ 6 000 membres de sa famille. Environ un cinquième d’entre eux étaient porteurs d’une mutation causant la maladie d’Alzheimer dans un gène appelé préséniline 1; ces porteurs ont généralement développé une démence à la fin de la quarantaine.

Une aberration difficile à expliquer

Pourtant, cette femme n’a montré les premiers signes de cette maladie qu’à l’âge de 70 ans, même si elle était aussi porteuse de la mutation. « C’est définitivement une aberration », dit le biologiste cellulaire Joseph Arboleda-Velasquez de la Faculté de médecine de Harvard, à Boston. (L’équipe de recherche garde le nom de la femme confidentiellement afin de protéger sa vie privée.)
À Boston, une tomographie par émission de positrons du cerveau de cette femme a révélé plus d’accumulation de bêta-amyloïde que chez tout autre membre de sa famille qui a été scanné. Mais l’équipe n’a trouvé aucun signe de dommages majeurs aux neurones et une accumulation minimale d’une autre caractéristique de la maladie d’Alzheimer : la protéine tau mal repliée.
La protection de cette femme ne dépendait pas de l’absence d’amyloïde dans le cerveau. Au lieu de cela, son cas appuie l’idée que la protéine tau a un « rôle critique dans les manifestations cliniques de la maladie d’Alzheimer », affirme Jennifer Yokoyama, neurogénéticienne.
Le séquençage du génome de cette femme a révélé deux copies d’une mutation rare du gène APOE, rapportent les chercheurs dans Nature Medicine. Découverte pour la première fois en 1987, la mutation, connue sous le nom de Christchurch, se produit dans une région distincte de celles qui déterminent le statut de l’APOE2, 3 ou 4 d’une personne. (La femme avait la variante neutre de l’APOE3.) Des recherches antérieures ont montré que la mutation de Christchurch – comme la mutation protectrice la plus courante de l’APOE2 – diminue la capacité de l’APOE à se lier aux graisses et à les éliminer, ce qui entraîne parfois des maladies cardiovasculaires.
Les chercheurs ont également découvert que cette mutation empêche l’APOE de se lier fortement à d’autres molécules appelées protéoglycanes de sulfate d’héparane (HSPG), qui enrobent les neurones et autres cellules « comme un tapis », explique Guojun Bu, neuroscientifique. L’APOE2 peut également altérer la capacité de cette protéine à se lier aux HSPG.
Mais comment cela pourrait protéger contre la maladie d’Alzheimer n’est pas clair. Un indice possible : les recherches du neuroscientifique Marc Diamond du Centre médical Southwestern de l’Université du Texas et ses collègues suggèrent que la protéine tau dépend de la protéine HSPG pour aider à sa propagation entre les cellules. Peut-être que moins l’APOE se lie aux HSPG, plus il est difficile pour la protéine tau de se propager.

Plusieurs approches possibles pour traiter l’Alzheimer

Si le fait d’entraver la liaison normale de l’APOE a vraiment empêché la maladie d’Alzheimer, les futurs traitements pourraient imiter cet effet. Un anticorps ou une petite molécule pourrait s’accrocher à la protéine APOE pour interférer avec sa liaison; la modification génétique pourrait modifier la structure de l’APOE pour imiter la variante de Christchurch; ou une approche de « réduction au silence des gènes » pourrait réduire complètement la production de l’APOE.
M. Reiman espère que cette nouvelle étude incitera les chercheurs à poursuivre la recherche pour trouver un traitements lié à l’APOE. Lui, Quiroz, Arboleda-Velasquez et d’autres collaborateurs ont également publié une préimpression le 2 novembre montrant que les personnes ayant deux exemplaires de l’APOE2 ont un risque de développer la maladie d’Alzheimer plus faible que prévu, soit environ 99 % moins élevés que les personnes ayant deux exemplaires d’APOE4.
Source : Science
Crédit photo : Pixabay