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Une nouvelle technique permet de surmonter plusieurs limites des criblages chimiques à haut débit effectués sur des échantillons cellulaires. Ces dépistages sont couramment utilisés pour tenter de découvrir de nouveaux médicaments anticancéreux et dans de nombreuses autres applications biomédicales.

Une nouvelle technique pour tester des médicaments

La plupart des tests actuels de cette nature offrent soit une lecture grossière, comme la survie cellulaire, la prolifération ou les altérations de la forme des cellules, soit seulement une découverte moléculaire spécifique, comme le fait de vérifier si une enzyme particulière est bloquée.
En raison de l’écart énorme entre ces deux extrêmes, la plupart des essais ne tiennent pas compte de l’expression subtile des gènes ou des changements d’état cellulaire qui pourraient révéler les mécanismes déclenchés à l’intérieur des cellules perturbées. De tels tests peuvent également ne pas détecter les nuances qui pourraient indiquer des effets secondaires inattendus des médicaments testés, ou des réactions différentes entre des cellules génétiquement identiques au même médicament, ou pourquoi les cellules deviennent résistantes à un traitement qui fonctionnait bien auparavant.
Pour remédier à ces limites, une équipe de recherche représentant de nombreux domaines a collaboré à l’élaboration d’une technique plus informative. « Cette technique occupe en fait un créneau entre les deux types d’essais courants », a déclaré Sanjay R. Srivatsan, un étudiant en médecine et en doctorat. « Vous pouvez obtenir une sorte de vue d’ensemble des réponses cellulaires. Nous pensons qu’il sera très puissant de catégoriser les médicaments et de dire quel est leur mécanisme. »
Cette nouvelle technique combine des améliorations dans le marquage des noyaux cellulaires avec des avancées dans le profilage des gènes qui sont exprimés dans chacune des millions de cellules humaines. Cela a été accompli avec une résolution monocellulaire et de manière rentable. Ils ont nommé cette nouvelle méthode de dépistage sci-Plex.
«La technique sci-Plex nous permet de regrouper de nombreuses cellules génétiquement différentes et de voir ce qui arrive à de nombreuses cellules individuelles car elles sont perturbées de différentes manières», a déclaré Trapnell un des chercheurs impliqué dans ce projet. «Nous collectons ensuite toutes les données et les analysons à l’aide d’outils modernes d’apprentissage automatique et de science des données pour comprendre les effets de ces médicaments aux cellules.»

Les chercheurs ont testé leur nouvelle technique appelée sci-Plex

Pour mettre sci-Plex à l’épreuve, les chercheurs l’ont appliqué à un écran utilisant trois types de lignées cellulaires cancéreuses (leucémie, cancer du poumon et cancer du sein) traitées avec 180 composés pour le traitement du cancer, du VIH et des maladies auto-immunes. Les cellules ont été marquées avec un hachage nucléaire de petits brins d’ADN simples. Ce hachage identifie différentes cellules et permet aux scientifiques de cartographier quelles cellules ont reçu quel médicament. Dans une seule expérience, les chercheurs ont mesuré l’expression des gènes dans 650 000 cellules de plus de 5 000 échantillons traités indépendamment.
Les résultats ont indiqué des différences significatives dans la façon dont certaines des cellules cancéreuses réagissaient à des composés spécifiques. Ils ont également révélé des modèles partagés entre les cellules en ce qui concerne d’autres familles chimiques ainsi que certaines propriétés qui distinguent les médicaments au sein d’une famille chimique.
Dans l’ensemble, l’étude sur sci-Plex a suggéré qu’elle pourrait être mise à l’échelle à des milliers d’échantillons pour cibler diverses voies biochimiques, des catalyseurs, des régulateurs et des modes d’action. « Certains de ces travaux pourraient concerner le traitement des maladies, en aidant les chercheurs médicaux à comprendre comment certains médicaments produisent leurs effets, comment le stade cellulaire influence l’efficacité et pourquoi certains médicaments agissent sur certaines cellules, mais pas sur d’autres », a déclaré Trapnell.

Pour la médecine de précision

Trapnell a déclaré qu’il croyait que sci-Plex pourrait être un outil utile pour la médecine de précision: «quand quelqu’un tombe malade à cause du cancer, nous voulons tuer la tumeur entière, toutes les cellules, pas seulement certaines cellules. Il est donc essentiel de comprendre pourquoi certaines cellules individuelles réagissent à un médicament et d’autres réagissent différemment pour concevoir des thérapies qui seront efficaces. »
Un avantage de sci-Plex que les chercheurs ont noté, est qu’il peut distinguer comment un composé affecte des sous-ensembles de cellules. En plus de ceux qui composent les tumeurs, de tels sous-ensembles pourraient également inclure des modèles vivants en laboratoire tels que des cellules reprogrammées, des organoïdes et des embryons synthétiques.

Créer un atlas des réponses cellulaires

Les chercheurs pensent que la facilité et le faible coût du hachage des noyaux, combinés à la flexibilité et l’évolutivité de leurs méthodes de séquençage unicellulaire, pourraient donner à sci-Plex de nombreuses recherches fondamentales et des applications pratiques en biomédecine. Par exemple, cela pourrait aider à construire un atlas complet des réponses cellulaires aux médicaments.
Cette recherche a été publiée dans Science.
Source : University of Washington
Crédit photo : Pixabay