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Les mitochondries, de minuscules structures présentes dans la plupart des cellules, sont connues pour leurs machines génératrices d’énergie. Maintenant, des chercheurs de Salk ont ​​découvert une nouvelle fonction à ces mitochondries: ils déclenchent des alarmes moléculaires lorsque les cellules sont exposées au stress ou à des produits chimiques qui peuvent endommager l’ADN, comme la chimiothérapie. Ce qui pourraient mener à de nouveaux traitements contre le cancer qui empêcheraient les tumeurs de devenir résistantes à la chimiothérapie.

Les mitochondries détectent des produits chimiques qui peuvent endommager l’ADN

«Les mitochondries agissent comme une première ligne de défense pour détecter le stress de l’ADN. Les mitochondries disent au reste de la cellule: «Hé, je suis attaqué, tu ferais mieux de te protéger», explique Gerald Shadel, professeur au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de la Salk Institute.
La plupart de l’ADN dont une cellule a besoin pour fonctionner se trouve à l’intérieur du noyau de la cellule, emballé dans des chromosomes et hérité des deux parents. Mais les mitochondries contiennent chacune leurs propres petits brins d’ADN (appelés ADN mitochondrial ou ADNmt), qui sont transmis uniquement d’une mère à sa progéniture. Et la plupart des cellules contiennent des milliers de mitochondries.
Le groupe de laboratoire de Shadel avait précédemment démontré que les cellules réagissent à l’ADNmt mal emballé de la même manière qu’elles réagiraient à un virus envahissant – en le libérant des mitochondries et en lançant une réponse immunitaire qui renforce les défenses de la cellule.
Dans cette nouvelle étude, Shadel et ses collègues ont entrepris d’examiner plus en détail les voies moléculaires activées par la libération d’ADNmt endommagé à l’intérieur de la cellule. Ils se sont intéressés à un sous-ensemble de gènes appelés gènes stimulés par l’interféron, ou ISGs, qui sont généralement activés par la présence de virus.
Mais dans ce cas, l’équipe a réalisé que les gènes étaient un sous-ensemble particulier d’ISGs activés par des virus. Et ce même sous-ensemble d’ISGs se révèle souvent être activé dans les cellules cancéreuses qui ont développé une résistance à la chimiothérapie avec des agents endommageant l’ADN comme la doxyrubicine.

Les cellules sont devenues plus résistantes à la doxyrubicine

Pour détruire le cancer, la doxyrubicine cible l’ADN nucléaire. Mais cette nouvelle étude a révélé que ce médicament causait également des dommages et la libération de l’ADNmt, qui à son tour active les ISGs. Ce sous-ensemble d’ISGs aide à protéger l’ADN nucléaire des dommages et, par conséquent, augmente la résistance au médicament de la chimiothérapie.
Lorsque les chercheurs ont induit un stress mitochondrial dans les cellules cancéreuses du mélanome, les cellules sont devenues plus résistantes à la doxyrubicine lorsqu’elles étaient cultivées dans des boîtes de culture et même chez des souris, car des niveaux plus élevés d’ISGs protégeaient l’ADN des cellules.
« Peut-être que le fait que l’ADN mitochondrial soit présent dans tant de copies dans chaque cellule en fait-il un capteur très efficace du stress de l’ADN, » dit Shadel. La plupart du temps, souligne-t-il, c’est probablement une bonne chose que l’ADNmt soit plus susceptible d’être endommagé – il agit comme un canari dans une mine de charbon pour protéger les cellules saines.
Mais dans les cellules cancéreuses, cela signifie que la doxyrubicine – en endommageant d’abord l’ADNmt et en déclenchant des alarmes moléculaires – peut être moins efficace pour endommager l’ADN nucléaire des cellules cancéreuses.

Prévenir la résistance à la chimiothérapie

« Ainsi si vous pouvez prévenir les dommages à l’ADN mitochondrial ou sa libération pendant le traitement du cancer, vous pourriez prévenir cette forme de résistance à la chimiothérapie », dit Shadel.
Son groupe planifie de futures études sur la façon exacte dont l’ADNmt est endommagé et libéré et sur les voies de réparation de l’ADN qui sont activées par les ISGs dans le noyau de la cellule pour prévenir les dommages lors d’un traitement utilisant la chimiothérapie.
Cette recherche a été publiée dans Nature Metabolism.
Source : Salk Institute
Crédit photo : Pixabay

Les mitochondries contre la résistance à la chimiothérapiemartinBiologie
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