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Une équipe de chimistes du MIT a découvert la structure d’une protéine clé de la grippe, une découverte qui pourrait aider les chercheurs à concevoir des médicaments qui bloquent cette protéine et empêchent le virus de se propager.

Une protéine clé du virus de la grippe B

La protéine, connue sous le nom de BM2, est un canal à protons qui contrôle l’acidité du virus, l’aidant à libérer son matériel génétique à l’intérieur des cellules infectées.
« Si vous pouvez bloquer ce canal à protons, vous avez un moyen d’inhiber l’infection de la grippe », explique Mei Hong, professeur de chimie au MIT et auteur principal de cette étude. « Disposer de la structure à résolution atomique de cette protéine est exactement ce dont les chimistes médicinaux et les scientifiques pharmaceutiques ont besoin pour commencer à concevoir de petites molécules capables de la bloquer ».
Venkata Mandala, un étudiant diplômé du MIT, est l’auteur principal de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Nature Structural and Molecular Biology. Parmi les autres auteurs figurent les étudiants de troisième cycle Alexander Loftis et Alexander Shcherbakov et le professeur associé de chimie Bradley Pentelute.
Il existe trois classes de virus de la grippe – A, B et C – et chacune d’entre elles produit une version différente de la protéine M2. La M2 est un canal ionique qui transporte les protons à travers la membrane extérieure du virus, appelée enveloppe lipidique. Ces protons s’écoulent généralement dans le virus, ce qui rend l’intérieur plus acide. Cette acidité aide le virus à fusionner son enveloppe lipidique avec la membrane d’un compartiment cellulaire appelé endosome, ce qui lui permet de libérer son ADN dans une cellule infectée.
Jusqu’à présent, la plupart des études structurelles de la protéine M2 se sont concentrées sur la version de M2 présente dans la grippe A, qui est généralement la forme la plus courante, surtout au début de la saison grippale. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur la version de M2 trouvée dans les virus de la grippe B, qui dominent généralement en mars et avril. Toutefois, contrairement aux schémas précédents d’infections de la grippe saisonnière, cet hiver, la grippe B a été exceptionnellement dominante, représentant 67 % de tous les cas de signalés de la grippe aux centres américains de contrôle des maladies depuis septembre dernier.

Étudier les différences structurelles de la protéine M2 selon le type de virus

Les versions A et B de la M2 varient considérablement dans leurs séquences d’acides aminés, c’est pourquoi Hong et ses collègues ont entrepris d’étudier les différences structurelles que ces protéines pourraient présenter et comment ces différences influencent leurs fonctions. L’une des principales différences est que le canal BM2 peut permettre aux protons de circuler dans les deux sens, alors que le canal AM2 ne permet qu’aux protons de pénétrer dans l’enveloppe virale.
Pour étudier la structure de la BM2, les chercheurs l’ont intégrée dans une bicouche lipidique, similaire à une membrane cellulaire, puis ont utilisé la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) pour analyser la structure avec une résolution à l’échelle atomique. Très peu de canaux ioniques ont été étudiés à une résolution aussi élevée en raison de la difficulté d’étudier les protéines incorporées dans les membranes. Cependant, Hong a déjà développé plusieurs techniques de RMN qui lui permettent d’obtenir des informations structurelles précises sur les protéines incorporées dans les membranes, notamment leur orientation et les distances entre les atomes de cette protéine.
Le canal M2 est constitué de quatre hélices parallèles les unes aux autres à travers la membrane, et Hong a constaté que l’alignement de ces hélices change légèrement en fonction du pH de l’environnement à l’extérieur de l’enveloppe virale. Lorsque le pH est élevé, les hélices sont inclinées d’environ 14 degrés, et le canal est fermé. Lorsque le pH baisse, les hélices augmentent leur inclinaison jusqu’à environ 20 degrés, s’ouvrant comme une paire de ciseaux. Ce mouvement de ciseaux crée plus d’espace entre les hélices et permet à plus d’eau de pénétrer dans ce canal.
Des études antérieures ont montré que lorsque l’eau s’écoule dans le canal M2, l’acide aminé histidine saisit les protons de l’eau dans la moitié supérieure du canal et les transmet aux molécules d’eau dans la moitié inférieure du canal, qui délivrent ensuite l’excès de protons dans le virion.
Contrairement au canal AM2, le canal BM2 contient un supplément d’histidine à l’extrémité du canal tournée vers le virion, ce qui, selon l’équipe du MIT, explique pourquoi les protons peuvent circuler dans les deux sens dans ce canal. Selon les chercheurs, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le type d’utilité que cela pourrait apporter aux virus de la grippe B.

Bloquer ce canal

Maintenant que les chimistes connaissent la structure des états ouverts et fermés du canal BM2 à la résolution atomique, ils peuvent essayer de trouver des moyens de le bloquer. Il existe un précédent pour ce type de développement de médicaments : L’amantadine et la rimantadine, lesquelles sont utilisées pour traiter la grippe A, et qui agissent en se coinçant dans le pore du canal AM2 et en coupant le flux de protons. Cependant, ces médicaments n’affectent pas le canal BM2.
Le groupe de recherche de Hong étudie actuellement une autre fonction du BM2, qui génère une courbure dans les membranes lipidiques afin de permettre la libération de virus et de descendance à partir des cellules. Des études préliminaires suggèrent qu’une partie de la protéine qui ressort de la membrane forme une structure appelée feuillet bêta qui joue un rôle dans la courbe de la membrane vers l’intérieur.
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay

Des chimistes ont analysé une protéine de la grippe BmartinBiologie
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