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La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative débilitante, altérant les fonctions motrices de millions de personnes âgées dans le monde. Souvent, les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent des troubles de la fonction gastro-intestinale, comme la constipation, des années avant l’apparition des symptômes moteurs.

Des agrégats d’une protéine appelée alpha-synucléine

Les examens post mortem du cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont montré que leurs cellules cérébrales qui contrôlent les mouvements sont recouvertes d’agrégats d’une protéine appelée alpha-synucléine (α-Syn). Maintenant, en travaillant avec des modèles de souris, des chercheurs du ont ensemencé des agrégats de α-Syn dans l’intestin et ont découvert que ces agrégats pouvaient se déplacer vers le haut pour affecter les neurones du cerveau – mais ce processus dépend de l’âge.
Normalement, les souris produisent une enzyme qui est capable de décomposer ces amas, mais en vieillissant, elles peuvent perdre cette capacité, ce qui pourrait expliquer pourquoi la MP se développe le plus souvent chez les personnes âgées. Des chercheurs ont montré que l’injection à des souris de vecteurs systémiques portant des gènes qui codent cette enzyme permettait d’améliorer une partie de cette agglomération et de rétablir partiellement la fonction intestinale.
Comme des agrégats α-Syn ont également été trouvés dans les neurones des intestins de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, certains chercheurs émettent l’hypothèse que l’agrégation α-Syn commence d’abord dans le système nerveux de l’intestin. L’idée est que les agrégats de protéines sautent ensuite de neurone en neurone, voyageant du système nerveux de l’intestin vers le nerf vague et le cerveau, semant la formation d’agrégats supplémentaires en cours de route.

Ces protéines nuisibles proviennent d’abord des neurones de l’intestin

« Le nerf vague est une connexion physique entre les neurones de l’intestin et les neurones du cerveau. Si ces grappes de protéines nuisibles proviennent d’abord des neurones de l’intestin, nous pourrons peut-être à l’avenir diagnostiquer plus tôt la maladie de Parkinson et éventuellement utiliser la délivrance des gènes pour restaurer les fonctions des cellules afin qu’elles puissent nettoyer ces agrégats », explique Collin Challis, ancien chercheur postdoctoral et premier auteur de cette étude.
Pour tester cela, l’équipe a injecté des agrégats αSyn dans la paroi gastro-intestinale de souris, puis a contrôlé ces agrégats pour voir s’ils progressaient jusqu’au tronc cérébral. Chez les souris adultes, l’équipe a constaté la progression des agrégats de αSyn, mais elle n’a pas vu le développement de troubles moteurs.
Les agrégats de αSyn ont également progressé chez les souris âgées (environ de 16 mois), mais ces souris présentaient à la fois des troubles gastro-intestinaux et des symptômes moteurs.

En vieillissant l’humain perd la capacité de se débarrasser de ces agrégats

La question pour l’équipe était de savoir pourquoi ces agrégats provoquaient des troubles moteurs chez les souris âgées, alors que les animaux plus jeunes ne sont pas affectés. « En vieillissant, nous ne sommes pas aussi efficaces pour traiter les pathogènes ou les protéines mal repliées. La maladie de Parkinson en est peut-être un exemple », explique un des chercheurs.
On sait que l’enzyme glucocérébrosidase (GCase) a la capacité de décomposer les grappes d’αSyn. Cette enzyme est naturellement produite dans les souris – et un analogue fonctionne de manière similaire chez l’homme – mais si une souris perd la capacité de la produire, les protéines αSyn commencent donc à se regrouper.
Pour étudier l’effet de la GCase sur les symptômes liés à la MP, l’équipe a utilisé des souris génétiquement modifiées pour surproduire de l’αSyn et a injecté aux animaux des gènes qui codent pour la GCase. Ces gènes ont été emballés dans une variante du virus adéno-associé (AAV), une enveloppe virale inoffensive. L’équipe a découvert que la GCase rétablissait partiellement la fonction intestinale chez ces souris et diminuait les agrégats dans les neurones de l’intestin.

Utiliser des AAV pour délivrer le gène qui code la GCase

« Les mutations dans le gène qui code la GCase sont responsables de la maladie de Gaucher et constituent un facteur de risque de la maladie de Parkinson. Nos travaux montrent que ce gène peut être délivré par des AAV pour soulager les symptômes gastriques chez les souris, et soulignent que les neurones périphériques sont une cible intéressante pour le traitement de la MP, en plus du cerveau », explique M. Gradinaru.
Cette recherche a été publiée dans Nature Neuroscience.
Source : Caltech
Crédit photo : Pexel

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