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L’édition génétique par CRISPR peut être utilisée pour introduire efficacement et facilement des modifications dans l’ADN des cellules vivantes. C’est une technique efficace, mais il serait utile de pouvoir rendre certaines cellules résistantes avec CRISPR. Par exemple, il serait intéressant de stocker des informations dans l’ADN à l’intérieur des cellules, et rendre certaines d’entre elles non modifiables par CRISPR – ce qui pourrait nous permettre de faire des copies de référence « en lecture seule ».

Plusieurs applications possibles avec CRISPR 

Des cellules qui s’autodétruisent pourraient également constituer un frein utile aux modifications génétiques basés sur CRISPR – une technique qui peut rapidement propager des mutations nuisibles au sein d’une population, par exemple pour contrôler ou détruire un organisme nuisible. Les transmissions de gènes pourraient être utiles, mais on craint que la propagation incontrôlée des mutations génétiques n’ait des conséquences néfastes.
Faire en sorte que certains organismes s’autodétruisent pourrait aider à contrôler la propagation de modifications génétiques dans la nature, déclare George Church de l’université de Harvard.

Des cellules qui meurent si on veut les modifier

Pour rendre les cellules humaines résistantes avec CRISPR, Church et ses collègues ont exploité un parasite génétique qui représente environ 17 % de notre génome. Appelé LINE-1, il s’agit d’un bout d’ADN qui ne fait rien d’autre que de se copier. Notre ADN en contient des dizaines de milliers de copies.
L’édition standard de ce gène avec CRISPR fait appel à une protéine appelée Cas9, à laquelle on donne un ARN guide pour trouver une séquence cible d’ADN spécifique et qui coupe ensuite l’ADN à cet endroit. Les cellules peuvent réparer quelques coupures d’ADN, mais si des centaines ou des milliers de coupures sont faites en même temps, leurs systèmes de réparation sont débordés et les cellules s’autodétruisent.
En manipulant des cellules humaines dans une boîte pour produire un ARN guide qui cible les séquences d’ADN LINE-1, l’équipe a fabriqué des cellules qui meurent en quelques jours si quelqu’un essaie de les modifier en utilisant la protéine Cas9.

Un interrupteur de sécurité pour les thérapies cellulaires

L’équipe a ensuite franchi une étape supplémentaire, en créant un interrupteur de sécurité pour les thérapies cellulaires. Les cellules immunitaires génétiquement modifiées commencent à être utilisées pour traiter plusieurs types de cancer, mais elles peuvent déclencher une réaction mortelle appelée « tempête de cytokines ». On craint également que les cellules immunitaires elles-mêmes ne deviennent cancéreuses.
Mais il devrait être possible de mettre en place un interrupteur de la mort dans ces cellules. Pour ce faire, l’équipe a donné à certaines cellules humaines un gène pour fabriquer l’ARN guide LINE-1, ainsi qu’un gène pour la protéine Cas9. Cependant, ce gène Cas9 avait une séquence de régulation qui signifiait qu’il ne pouvait devenir actif qu’en présence d’un antibiotique appelé doxycycline. Lorsqu’il était ajouté à de telles cellules dans une boîte, plus de 99,9 % d’entre elles mouraient dans les neuf jours.
L’idée est que l’introduction de ce mécanisme dans les cellules immunitaires avant de les infuser à un patient donnerait aux médecins un moyen d’arrêter toutes les thérapies cellulaires génétiquement modifiées en cas de tempête de cytokines ou si les cellules devenaient cancéreuses. « Cela pourrait mettre fin aux thérapies cellulaires qui deviennent agressives », explique M. Church.

Des cellules entièrement inviolables

S’il existe déjà plusieurs autres méthodes pour créer des interrupteurs de sécurité pour les cellules, les chercheurs affirment que la leur est meilleure. Mais Kevin Esvelt, du Massachusetts Institute of Technology, n’est pas convaincu que l’interrupteur de l’équipe serait très utile pour contenir les gènes libérés accidentellement ou comme armes biologiques. La meilleure façon de contrer une modification génique est de faire une autre modification génique qui inverse la première, dit-il.
Pour s’assurer que les cellules sont totalement inviolables, il serait nécessaire de les protéger contre d’autres types de protéines utilisées dans les différentes saveurs de l’édition des gènes par CRISPR, en plus de Cas9, explique Carina Nieuwenweg de l’université et de la recherche de Wageningen aux Pays-Bas. Selon l’équipe, cela peut facilement être fait avec des modifications mineures des ARN guides.
Cette recherche a été prépubliée dans bioRxiv.
Source : New Scientist
Crédit photo : Pixabay